sábado, 25 de julio de 2009

Producción pública de vacuna para gripe A: momento de decisión

Se dice que siempre hay que tomar con pinzas lo que difunden los medios. Si fuera todo tal cual lo expresa el enlace (link) siguiente: http://www.criticadigital.com/index.php?secc=nota&nid=26951

entonces, un especialista estaría presionando para que se comprasen "ya" las vacunas para gripe A que están, naturalmente, en etapa de desarrollo, y que - gracias a la declaración de pandemia grado 6 de la OMS - posiblemente sean aprobadas con un trámite sumarísimo, y con escasa atención a su seguridad.

Es muy probable que el endpoint de tales ensayos sea simplemente la producción de anticuerpos (endpoint sustituto), y no la reducción de casos ni de muertes - cosa que se verá (o no) en el seguimiento post.-comercialización. Clink, caja!. Luego quedará por ver cuál será el precio ("¿qué te puedo cobrar, si a la vacuna la necesitás tanto?"). Clink, caja. Y por cuántos años habrá que vacunar masivamente? Clink, caja.

Al mismo tiempo, según este medio, se señaló que "no hay capacidad de producción local".

Quienes han soportado mis cursos de Farmacología en la Facultad de Medicina, UBA, saben que hemos hablado de las múltiples trabas que sufren los laboratorios de producción pública de vacunas: en La Plata, en Córdoba, en Pergamino, y el Malbrán: todos, llevados al borde del desguace por décadas de una y otra y otra política (el dedo apunta a cada uno de todos esos gobiernos, nadie se salva).

Lo mejor es destruir la infraestructura tecnológica de un país, para "vivir de lo importado". Así, nosotros, Uds, que somos parte del "capital tecnológico" quedamos sin crecer lo que podríamos en estas tierras, y se sella que "la única salida es Ezeiza".

Bueno... aquí están, éstos son... los que baten el parche de la eterna dependencia. Este seria el momento para decidir que en vez de tren bala, vamos a tener salud para todos. Que en vez de soterrar los trenes, vamos a tener salud para todos, que en vez de ser sede de un mundial de "algo", vamos a tener salud para todos... y alimentación sana para todos los pibes y pibas, ya que hoy estamos lejos de eso:



Y esa decisión de fortalecer la producción tecnológica, la investigación aplicada, y las pautas médico-sanitarias retendría talento local (Ustedes, entre otros), fortalecería un polo de investigación y desarrollo orientado a nuestras necesidades, generaría investigación, suplantaría importaciones (exportamos Natura en crudo y compramos productos elaborados) y hasta permitiría exportar el excedente.

Puede ser que nadie haya vislumbrado esta perspectiva de desarrollo tecnológico local, aplicado a la Salud? No es así. En la Ciudad de Buenos Aires, hace cuatro años, y por iniciativa de la Dra Susana Etchegoyen, y la Dra Graciela Scorzo, entre otros, se sancionó la ley 1355, de producción pública de vacunas:

Un comentario publicado en su momento: http://www.cancerteam.com.ar/poli139.html

Esta ley fue privada de presupuesto por decisiones políticas del Ejecutivo de la Ciudad de Bs As, desde su promulgación hasta la fecha.

La capacidad de producción pública local es de calidad suficiente como para que, por ejemplo, la OPS (Org Panamericana de la Salud) declarara "cepa de referencia" la utilizada por el Laboratorio Central de La Plata (UNLP) para producir localmente la vacuna BCG. También los Laboratorios Puntanos, en San Luis, acaban de recibir el apoyo político provincial para producir el antiviral oseltamivir. Adicionalmente, otro laboratorio público (Hemoderivados de Córdoba) obtuvo cerfificación de la ANMAT para la producción de hemoderivados y su comercialización en todo el país. El Instituto Malbrán mostró que tiene la capacidad tecnológica para analizar la secuencia genómica del virus. Por otra parte, el mismo Instituto brinda asesoramiento y control de calidad para las vacunas producidas en el sector privado.

Entonces: hay instrumentos legales vigentes, hay capacidad, hay personal. No hay decisión política. Se declama "suspender las patentes", ... pero que otros lo hagan (pidiendo que sea la OMS quien lo declare). En realidad, el propio gobierno argentino ya tiene los elementos para hacerlo - si se atreve- dada la situación de emergencia sanitaria y el propio alerta de grado 6 de la OMS. Es más, la misma Organización Mundial del Comercio (OMC; WTO) faculta a sus estados miembros a "priorizar la salud de su población" ante una emergencia sanitaria, suspendiendo la vigencia de las patentes farmacéuticas. Y entonces?

Un aviso del ministerio de Ciencia y Tecnología ofrece subsidios a equipos del sistema público de investigación, para que se sumen a eventuales iniciativas - que deben ser privadas. La aclaración, tan remarcada, sugiere cierto temor ministerial de ser acusado de ....¿promover el fortalecimiento tecnológico del sector público? Grave delito sería...
Por el contrario, el estado pagará sueldos de investigadores que trabajen para el sector privado, y luego vendan la vacuna al estado. Un esquema brillante... para los mismos de siempre.

El gobierno de la Ciudad de Buenos Aires no se queda atrás: directamente se plantea comprar las vacunas, y pronto. Muy coherente con su posición pro-laboratorios farmacéuticos, pro-mercado. Se parte de no asignar presupuesto para el cumplimiento de la ley 1355 (de producción pública de vacunas), para luego declarar que "no hay capacidad instalada suficiente" en el sector público.

En resumen, se aplasta cualquier posibilidad de desarrollo local que nos ayude a salir de la triste posición de país que exporta alimentos no elaborados, y compra tecnología. ¿Dónde están los grandes proyectos para salir de esta situación?

Lamento la extensión. No tolero esta manipulación del estilo "compremos todo hecho, que somos unos estúpidos". Ustedes no lo son! Tenemos mucha expectativa en Ustedes.

Saludos muy cordiales,.

Pedro Politi

(1) Texto ley 1355, de la Ciudad de Buenos Aires:

Buenos Aires, 10 de junio de 2004.-

La Legislatura de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires

sanciona con fuerza de Ley

Artículo 1º.- Declárese como prioritario para la Ciudad de Buenos Aires, a los fines de enfrentar la situación de Emergencia Sanitaria Nacional declarada, la producción pública de vacunas.

Artículo 2º.- El Poder Ejecutivo implementará los mecanismos y condiciones requeridos a los fines de garantizar la producción pública de vacunas, pudiendo celebrar convenios entre él y organismos públicos competentes locales, nacionales y de otras jurisdicciones.

Artículo 3º.- El Poder Ejecutivo promoverá la expansión de la capacidad de producción de vacunas de los organismos públicos competentes de la Ciudad de Buenos Aires. A este efecto, se tenderá a fomentar la mejora de la eficiencia de la producción por modernización y especialización, pudiendo adoptar medidas tales como medidas edilicias, compra de equipos e insumos, contratación de servicios de mantenimiento y reparación de equipos y locales a fin de adecuar los organismos públicos a las normas de buena fabricación o manufactura ( por su sigla internacional, GMP) así como fondos para capacitación, perfeccionamiento y actualización profesional continua de la personal.

Cláusula Transitoria Primera.- El Poder Ejecutivo dentro de los sesenta (60) días a partir de la publicación de la presente Ley en el Boletín Oficial, y por intermedio de la Secretaría de Salud, invitará a todos los organismos públicos competentes de la Ciudad de Buenos Aires y demás jurisdicciones a fin de que se presenten dentro de los treinta (30) días a partir de la última publicación, un informe actualizado con su capacidad de producción de vacunas.

Cláusula Transitoria Segunda.- La convocatoria a la presentación de los informes indicados en la Cláusula Transitoria Primera de la presente Ley debe darse a publicidad en por lo menos dos (2) diarios de mayor circulación en la Ciudad, en el Boletín Oficial de la Ciudad y en el Boletín Oficial de la Provincia de Buenos Aires, por el plazo de dos (2) días hábiles.

Artículo 4º.- Comuníquese, etc.

JORGE TELERMAN

JUAN MANUEL ALEMANY

LEY N° 1.355

Sanción: 10/06/2004

Promulgación: Decreto Nº 1238 del 16/07/2004

Publicación: BOCBA N° 1987 del 22/07/2004



PD: mensaje de correo electrónico, originalmente dirigido a estudiantes de Medicina y jóvenes médicos de la UBA.

martes, 21 de julio de 2009

Gripe A en Argentina: los números no cierran

Una carta a los lectores del diario Clarín de hoy motiva el título de este comentario: los números no cierran
Esa carta menciona que, respecto de las 3000 muertes anuales por gripe estacional y sus complicaciones, ¿cómo es que estamos en emergencia, si no hubo ni 200 muertes por gripe A en todo el país? O son otros los números...

Por otra parte, el ministro de (falta de) salud bonaerense podría haber recibido una iluminación divina: él sabe cuánto durará la epidemia. Más aún, él sabe cuándo se reagravará. Oráculo divino... Qué agradecidos deberíamos estar... todo un vidente entre nosotros...

Al momento de escribir, el número oficialmente reconocido de muertos por la gripe A en la Argentina no supera los 200. En contraste, el ministro de (falta de) salud indicó ante los medios de comunicación que podría haber "cien mil casos" hace ya más de una semana. Será difícil explicar cómo con una (relativamente baja) tasa de mortalidad tentativa de 2 por mil, según estos números, la Argentina figura tan prominentemente en el penoso ranking global de muertes totales por gripe A. Los números simplemente no cierran.

Durante el fin de semana no se comunicaron muertes por gripe A: ¿no fueron confirmadas por un laboratorio de referencia nacional que - en medio de la epidemia - cerraría por el fin de semana? o bien qué?

El ministro de (falta de) salud nacional posa para los fotógrafos en el aeropuerto de Ezeiza, recibiendo una partida del antiviral oseltamivir - para nada "genérico". ¿No había nadie que hiciera el trámite por él? ¿No tiene otras cosas más importantes que hacer? ¡Pero qué hombre dedicado! Las adquisiciones fueron de a medio millón de tratamientos, por varios embarques, según versiones oficiales. Ya habríamos importado más de 1.2 millones de tratamientos en total, según dijo el ministro. ¿No será mucho, si de veras hay "sólo" cien mil infectados?
Algo está podrido...

¿Còmo fue la cosa en Tucumán, cuando el ahora ministro nacional era provincial? La mortalidad infantil tucumana se redujo rápidamente a la mitad: ¿el INDEC de la salud?

Ahora que el ministro de economía plantea sincerar los datos económicos del INDEC, ¿podría el pueblo "saber de qué se trata"?

Un detalle: el virus ha comunicado que no contagiará durante los partidos de fútbol profesional. La asistencia a cualquier otra actividad tendrá riesgo mortal. Firmado: el virus.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

sábado, 18 de julio de 2009

Insulina glargina y cáncer

A principios de este mes de julio, una serie de publicaciones on-line en la revista Diabetologia examinó la relación entre el uso de insulina glargina e incidencia de cáncer. Los artículos tuvieron enorme repercusión pública, y generaron una serie de críticas, apoyos y refutaciones. Recientemente, un panel de expertos convocado por el laboratorio patrocinador concluyó que la evidencia era insuficiente y presentaba numerosas dificultades metodológicas y que no se justificaba emitir una recomendación a los pacientes. Una declaración de la autoridad regulatoria europea recomendó a los pacientes que no cambiaran la formulación de insulina en uso hasta que hubiera información más precisa.

Un editorial en una revista competidora criticó la metodología retrospectiva utilizada, enfatizó la necesidad de ensayos clínicos prospectivos (Garg S. et al. Diabetes Technol Therap 2009; 11: 473), y reclamó un pronto análisis de la incidencia de cáncer en un ensayo en curso sobre más de 12.000 pacientes. En efecto, el ensayo prospectivo aleatorizado ORIGIN, que lleva más de 3 años y medio de seguimiento, compara el inicio temprano de insulinoterapia con glargina versus "cuidado usual" en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, y debiera poder proveer información útil, y metodológicamente confiable. Esos resultados son aguardados con impaciencia.

El trasfondo comercial es evidente: la insulina glargina, modificada para obtener un efecto prolongado, es muy ampliamente usada en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus, y tiene una facturación anual de 3.500 millones de dólares.

¿Qué sabemos sobre la conexión entre insulinoterapia y riesgo de cáncer?

Se conoce desde hace años que la insulina humana en diversas formulaciones puede estimular la proliferación y desarrollo de células malignas in vitro, (probablemente a partir de ligarse al receptor a IGF-1 y activar mecanismos de señalización celular). Estudios de observación han mostrado un incremento en el riesgo de morir por cáncer en pacientes diabéticos tratados con insulina respecto de quienes recibieron metformina (hazard ratio: 1.9 por análisis multivariado ; Bowker. Diabetes Care 2006; 29: 254-8).

Diversos estudios in vitro en líneas celulares tumorales humanas estudiaron los efectos de varias formulaciones de insulina (y especialmente, insulina glargina) sobre la ligadura a receptores IGF-1, activación de la señalización intracelular, efecto anti-apoptótico y proliferación celular, con resultados discordantes. Por ejemplo, Le Roith D. Diabetes Metab Res Rev 2007 Nov;23(8):593-9 concluyó que una revisión de estos resultados in vitro no mostraba diferencias entre insulina glargina y otras insulinas humanas. Un estudio in vitro no demostró efectos proliferativos de la insulina glargina en una línea celular humana de cáncer pancreático, Colo-357, ni impacto en supervivencia de la insulina glargina en una serie de 125 pacientes diabéticos con cáncer pancreático tratados con diversos tipos de insulina (Erbel S, et al. Diabetes Care 2008 Jun;31(6):1105-11). En otro estudio in vitro, en líneas de cáncer mamario (MCF-7) y de osteosarcoma humano que expresan receptores a IGF-1, la insulina glargina no mostró diferente potencial mitogénico que el de la insulina humana (Liefvendahl
E y Arnqvist H. Horm Metab Res 2008 Jun;40(6):369-74).
En contraste, en un panel de líneas celulares de cáncer mamario humano, incluyendo la línea MCF-7, otros investigadores hallaron un efecto proliferativo in vitro, evidente sólo para la insulina glargina (Mayer D et al. Arch Physiol Biochem 2008 Feb;114(1):38-44). Otro grupo reportó efectos proliferativos para diversas insulinas modificadas (glargina, detemir y lispro) pero no para insulina humana en un panel de líneas tumorales humanas en cultivo. (Weinstein D et al. Diabetes Metab Rev Res 2009 Jan;25(1):41-9).

¿Qué se expresó en los estudios publicados on-line en Diabetologia?
Se trató de cuatro estudios de observación, retrospectivos. Un estudio de cohorte alemán (Hemkens LG et al. Diabetologia 2009 Jun 30) observó pacientes que habían recibido terapia inicial para diabetes mellitus con insulina humana, aspártica, lispro o glargina, y no tenían enfermedad maligna conocida, de una base de datos de consumo farmacéutico. En total, 127.031 pacientes fueron seguidos por un tiempo muy breve (1.41 años de mediana). Los investigadores comunicaron una "asociación positiva entre incidencia de cáncer y dosis de insulina" para todos los tipos de insulina estudiados. Excluidos los pacientes que recibían diferentes tipos de insulina en forma combinada, la incidencia de cáncer fue menor en el grupo tratado con insulina glargina que con la humana (hazard ratio, 0.85 para todos los cánceres), y también lo fue la mortalidad por cáncer (HR 0.68). Sin embargo, los autores calcularon el HR ajustado por dosis de insulina glargina comparado con la humana (en general, las dosis de insulina glargina prescriptas suelen ser menores que las de humana), con un HR de 1.31 para una dosis diaria de glargina > 50 UI - pero con un número reducido de pacientes. Este fenómeno no se detectó para los otros tipos de insulina. Este análisis de asociación dosis-efecto fue criticado ya que no fue asignada al azar y surge de un análisis post-hoc que no tuvo en cuenta posibles factores confundidores.

El segundo artículo fue un ensayo observacional sueco (Jonasson GM et al. Diabetologia 2009, July 9, e-pub) que compiló simultáneamente datos de diversas bases y los confrontó con el registro nacional de cáncer: el riesgo relativo de incidencia de cualquier cáncer fue 1.07 para usuarios de insulina glargina respecto de insulina humana (p: no-significativa). El riesgo relativo de cáncer de mama fue significativamente superior (RR 1.99) si se computaban las mujeres que sólo recibieron glargina versus insulina humana; sin embargo, el riesgo de muerte por cáncer de mama fue significativamente reducido en mujeres que recibían glargina respecto de las tratadas con insulina humana. Si se incluía en los cómputos aquellas mujeres tratadas con insulina glargina + humana, el riesgo de cáncer de mama fue de 1.10 (no-significativo), en tanto la reducción en mortalidad continuó siendo evidente con glargina (RR 0.87).

El tercer trabajo de observación fue de un grupo escocés (Colhoum HM, SDRN Epidemiology Group. Diabetologia 2009; July 15; e-pub), que seleccionó dos subgrupos, de 36.254 y 12.852 pacientes diabéticos expuestos a insulina previamente y nuevos usuarios, respectivamente, en los que ocurrieron 715 y 381 nuevos casos de cáncer. Entre 447 pacientes que usaron glargina solamente, la incidencia de cualquier cáncer 1.55 veces superior a la hallada en 32.295 pacientes que usaron otra insulina solamente. Pero quienes combinaron glargina con otra insulina experimentaron menor incidencia de cáncer (HR 0.81). Un problema fue que estos grupos diferían mucho en características clínicas.. El hazard ratio para nuevos casos de cáncer de mama fue 1.49 (no-significativo por amplio intervalo de confianza) para quienes recibieron glargina sola o combinada, y si bien fue de 3.39 para quiense solamente recibieron glargina, este HR se debió a la aparición de 6 casos nuevos en el subgrupo. Los investigadores concluyeron que el impacto de las diferencias clínicas entre los grupos fueron importantes, y que las diferencias podrían haberse debido a fluctuaciones aleatorias.

Finalmente, un estudio retrospectivo británico (Currie CJ et al. Diabetologia 2009; Jul 2; e-pub) en 62.000 pacientes tratados en la comunidad, que desarrollaron diabetes tipo 2 e iniciaron tratamiento luego del año 2000. Se los agrupó según si habían recibido metformina o sulfonilurea, terapia combinada (metformin + sulfonilurea) o insulina. A su vez, los usuarios de insulina fueron agrupados según la formulación empleada. La teapia con metformina tuvo el menor riesgo de cáncer. En comparación con metformina, el HR para cáncer fue 1.08 para metformina + sulfonilurea, 1.36 para monoterapia con sulfonilurea (significativo), 1.42 para insulina(s). El agregado de metformina a insulina redujo significativamente el riesgo de cáncer (HR 0.54). El riesgo para insulina humana sola versus glargina sola fue 1.24 (significativo). Comparada con metformina, la terapia insulínica aumentó el riesgo de cáncer colo-rectal (HR 1.69) o pancreático (HR 4.63), pero no el de mama o próstata. El uso de insulinas modificadas no se asoció con mayor riesgo de cáncer versus insulina humana. La insulina glargina no modificó significativamente el riesgo de cáncer mamario respecto de insulina humana.

En resumen, una terapia "sensibilizadora de insulina" como la metformina reduce el riesgo de cáncer en pacientes diabéticos, por mecanismos incompletamente comprendidos (en parte podría deberse a reducción de la insulinemia), en tanto que las terapias "proveedoras de insulina" (sulfonilureas, insulinas) parecen incrementar este riesgo (en parte quizás vía señalización acomplada a IGF-1 R). Al momento, no hay evidencia metodolóigcamente confiable y suficiente para incriminar a la insulina glargina como asociada con un aumento del riesgo de cáncer: los estudios fueron retrospectivos, sin posibilidad de eliminar sesgos, y de breve seguimiento.

Quedamos todos a la espera de nuevos datos, provenientes de ensayos aleatorizados en curso. El resto es para especuladores.

Cordialmente,
Dr. Pedro M. Politi




viernes, 17 de julio de 2009

Precaución: contraste yodado intravenoso y metformina

La advertencia figura en el prospecto de metformina aprobado por la FDA: se debe suspender la metformina antes de un estudio con contraste yodado intravenoso (angiografía cerebral, coronaria u otra; tomografía computada con contraste intravenoso, etc).

Esto se debe a la posibilidad de incrementar el riesgo de acidosis láctica (eventualmente fatal) asociada a metformina, bajo las condiciones de función renal reinantes inmediatamente después de la administración de contraste yodado intravenoso (Salpeter S, et al. "Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis". Arch Intern Med 163(21): 2594–602).. Se debe asegurar adecuada función renal post-contraste, antes de reiniciar la terapia con metformina.

Recordemos que la metformina, utilizada ampliamente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (se estima un consumo de 35 millones de prescripciones en el 2006, en EEUU solamente, según http://drugtopics.modernmedicine.com/drugtopics/data/articlestandard/drugtopics/092007/407652/article.pdf), se excreta en forma inalterada en la orina, y que 90% del fármaco se recupera en la orina en las primeras 24 horas. Cualquier factor que reduzca la filtración glomerular podrá generar acumulación del fármaco.

Las sustancias de contraste intravascular (especialmente, el contraste yodado) puden causar una reducción de la función renal. Sin embargo, no hay evidencia concluyente que indique que el uso de sustancias de contraste intravascular precipite acidosis láctica en pacientes con función renal normal tratados con metformina. Esta complicación se ha observado en pacientes con diabetes mellitus y deterioro de la función renal previo a la inyección de agentes de contraste.


El Colegio Real de Radiólogos (británico) publicó recomendaciones al respecto (http://web.archive.org/web/20040104141219/http://www.rcr.ac.uk/pubtop.asp?PublicationID=70 ), en una declaración que reconoce que los estudios con contraste intravascular yodado pueden causar alteraciones agudas en la función renal, por lo que debe suspenderse la metformina antes del estudio, y por 48 horas post- estudio, siendo reinstituida luego de haber reevaluado la función renal (al menos, con creatinina sérica), y haberla hallado normal. Debido a que no se ha reportado acidosis láctica con metformina post-contraste yodado intravenoso en Gran Bretaña, se recomendó que si la función renal es normal pre-estudio contrastado, la suspensión de la metformina sea por 48 horas, mínimo. Si la función renal pre-estudio fuera anormal, entonces deberá necesariamente asegurarse que ésta se normalice antes de reiniciar la metformina.

Thomsen y Morcos publicaron recomendaciones de la Sociedad Europea de Radiología Urogenital en el año 2003 ( http://bjr.birjournals.org/cgi/content/full/76/908/513 ). Estos autores señalan que el material de contraste no es reabsorbido a nivel tubular, y por tanto, ejerce un efecto osmótico con reducción de la reabsorción tubular de agua y sodio. El incremento de la presión intratubular, más el "feedback" túbulo-glomerular llevarán a una reducción de la velocidad de filtrado glomerular.
También se ha señalado el rol de efectos nefrotóxicos directos de los agentes de contraste, particularmente aquellos de alta osmolalidad, sea via feedback túbuloglomerular, con vasoconstricción arteriolar aferente a nivel glomerular y aumento de la resistencia vascular renal. La activación de mecanismos pro-apoptóticos a nivel tubular renal sería otro elemento relevante en este fenómeno.

Las recomendaciones, en formato tabular: http://bjr.birjournals.org/cgi/content/full/76/908/513/T1

Básicamente, una hidratación parenteral juiciosa y controlada, y el respeto de las recomendaciones y pautas de manejo son las dos herramientas preventivas más importantes.

Atentamente,
Dr. Pedro M. Politi






jueves, 16 de julio de 2009

Resistencia a oseltamivir en influenza A

Las drogas establecidas para la terapia farmacológica de la influenza estacional tienen como blancos la proteína M2 (para amantadina y rimantadina) y la neuraminidasa (para oseltamivir y zanamivir). La aparición de resistencia viral ha reducido enormemente el ya discreto rol de amantadina y rimantadina.

¿Hay algún motivo por el cual no podría suceder lo mismo con el oseltamivir y el zanamivir? Después de todo, se emplean como monoterapia, muchas veces sin confirmación de la presencia del virus a tratar (la estrategia actualmente recomendada por las autoridades sanitarias en la Argentina, en el contexto de la epidemia). Por otra parte, no queda claro qué medida de monitoreo de resistencia (si alguna) se está tomando en nuestro medio.

Por lo tanto, consideré adecuado revisar, desde la óptica farmacológica, los factores de resistencia al oseltamivir por parte del virus A H1N1 pandémico.


El oseltamivir es, por el momento, el único fármaco activo por vía oral recomendado para la terapia de la influenza A pandémica, H1N1, en base a datos de tests de susceptibilidad in vitro (no por ensayos clínicos). El otro fármaco considerado, zanamivir, se administra por vía inhalatoria (en nebulización) y además de resultar menos conveniente (imaginemos: nebulizar en una Guardia atestada de gente...), no se halla comercialmente disponible en la Argentina.

Una búsqueda en www.pubmed.com con las palabras clave "oseltamivir" y "resistencia" en el día de hoy brinda 294 artículos, muchos de ellos publicados este año: el tópico reviste gran interés.

Hacer planes para un escenario hipotético de amplia resistencia al oseltamivir no es solamente una especulación, sino un imperativo de buena gestión farmacoepidemiológica.

¿Qué sabemos sobre los mecanismos de resistencia a oseltamivir por parte de la influenza A, H1N1?

Examinemos primeramente el mecanismo de acción: la neuraminidasa viral es el blanco molecular del oseltamivir y del zanamivir, para lo cual estos antivirales deben ligarse a la enzima. Si su ligadura se viera comprometida o bloqueada, estos fármacos resultarían inactivos. En la pasada epidemia de influenza aviar H5N1, el oseltamivir fue poco efectivo.

Aparentemente, son mutaciones puntuales, polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, single nucleotide polymorphysm) las responsables de la resistencia viral. Por ejemplo, se reportó que el residuo hidrofóbico triptofano en posición 347 (Try347) en la secuencia de la neuraminidasa viral H5N1 no permite una ligadura adecuada del oseltamivir (Wang SQ et al. Biochem Biophys Res Commun 2009 Jun 10; e-pub).

¿Cómo sería posible generar resistencia al oseltamivir?
Una explicación posible sería la "presión de selección" ejercida por la presencia del oseltamivir en el medio ambiente. El metabolito activo del oseltamivir (oseltamivir carboxilato; OC) no es degradado en el entorno de los efluyentes cloacales, y persiste en medio acuoso. ¿Para tanto? Veamos: Söderström et al. publicaron (PlOS One 2009 Jun 26;4(6):e6064) la detección del antiviral en agua fluvial. Uno de los países con alto uso de oseltamivir es Japón, donde se lo emplea para la terapia de la gripe estacional. Determinaciones en el agua del río Yodo, en las prefecturas de Osaka y Kyoto, antes y después de la temporada de influenza 2007-2008 mostraron que el OC era indetectable antes de esa temporada, pero sus niveles fluctuaron entre 2 y 58 ng/l durante la misma. Falta establecer formalmente la relevancia clínica de este dato, de por sí sugestivo.

En Holanda, Jonges M et al (Antiviral Res 2009; Jul 7, e-pub) se ha extendido el uso de antivirales para el tratamiento de influenza en geriátricos y hospitales, así como para profilaxis en grupos de alto riesgo, y se mantienen stocks de los inhibidores de neuraminidasa en previsión de posibles epidemias. El sistema de vigilancia sanitaria holandés realizó análisis fenotípico y secuenció muestras virus de influenza humana recolectadas en las temporadas 2005-6, 2006-7 y 2007-8. Una alta proporción (74%) de virus estacionales A H3N2 exhibían una mutación crítica en la proteína M2, blanco de amantadina y rimantadina. En contraste, 98% de los virus influenza tipos A y B estacionales aislados antes de 2007 eran sensibles a oseltamivir y zanamivir, en tanto que 24% de los virus A (H1N1) estacionales obtenidos en 2007-8 resultaron oseltamivir-resistentes, pero zanamivir-sensibles y también sensibles a rimantadina y amantadina. Estos datos subrayan el valor de contar con un sistema nacional de monitoreo de sensibilidad y resistencia viral, establecido y sostenido a largo plazo (no sólo para una epidemia), con capacidad de brindar información de alto valor para fundamentar recomendaciones nacionales.


No siempre la "presión de selección" explica adecuadamente la aparición de resistencia. En Noruega, por ejemplo, se observó resistencia a oseltamivir en la influenza A H1N1 estacional, pero el consumo de oseltamivir fue muy modesto y las ventas fueron motivadas por el deseo de acumular stock, más que para uso inmediato. (Hauge S, et al. Virol J 2009; May 12; 6: 54). Debe haber otros mecanismos operativos.


¿De qué datos confiables se dispone, sobre resistencia al oseltamivir en influenza A H1N1 pandémica?
Hay dos vertientes de información: algunos datos publicados provienen de estudios realizados con otros tipos de influenza, pero arrojan información mecanística importante. Otros, disponibles recientemente, se abocan al virus pandémico.

Tratándose de una situación rápidamente cambiante, cualquier estimación o reporte puntual queda rápidamente desactualizado. Más que focalizarnos en la incidencia de resistencia (de la que hay y habrá elevado interés y numerosas publicaciones de aquí a futuro), prefiero que reflexionemos sobre la metodología de análisis de tal resistencia, ya que esto impacta en las decisiones terapéuticas y sanitarias.

Una investigación reciente sobre el virus pandémico en Thailandia mostró que el dominio transmembrana de la proteína M2 viral (básicamente, un canal iónico) había mutado sus sitios de ligadura de fármacos, en tanto que la proteína N1 mantenía su sitio "blanco" para el oseltamivir (Rungrotmonkol T, et al. Biochem Biophys Res Commun 2009 Jul 31;385(3):390-4). Esto correlaciona con las descripciones del CDC, (www.cdc.gov) según las cuales el virus A pandémico es casi 100% resistente a amantadina y rimantadina, pero es mayormente sensible a oseltamivir y zanamivir. Sin embargo, esta situación no tiene por qué mantenerse indefinidamente.

El tipo de tecnología de secuenciación genómica viral disponible hace una gran diferencia. El CDC (Atlanta, Georgia, EEUU) publicó resultados con una técnica de secuenciación de alto rendimeinto, con PCR en tiempo real ("real time PCR") en que se determina el pirofosfato liberado al incorporarse deoxinucleótidos (Deyde V, Gubareva L. Expert Rev Mol Diagn 2009 Jul;9(5):493-509) aplicada al análisis de resistencia al oseltamivir. Una cascada de reacciones enzimáticas convierte el pirofosfato en una señal lumínica registrada en forma de picos ("pirogramas") Esta metodología no sólo se aplica en la secuenciación viral sino también en farmacogenómica y otros tipos de diagnóstico molecular. El CDC utilizó esta técnica para monitorear la emergencia y difusión de resistencia al oseltamivir. Estos resultados son comunicados semanalmente en la página web del CDC (www.cdc.gov) y en su publicación semanal, MMWR (Morbidity and Mortality Weekly Report).

Una técnica rápida de identificación de resistencia del virus A H1N1 al oseltamivir (Guo L, et al. Antiviral Res 2009 Apr;82(1):29-33) es la detección de la mutación que codifica tirosina en vez de histidina en la posición 274 (H274Y) de la neuraminidasa N1 mediante técnicas moleculares de restricción, PCR en tiempo real y análisis de la secuencia del fragmento (RT-PCR/RLFP) para determinar presencia o ausencia de esa mutación, con un íimite de detección de 10 copias por reacción ("corrida"). Es un test simple, rápido y específico, útil para monitorear resistencia al antiviral.


¿Qué perspectivas habría en el desarrollo de fármacos contra nuevos blancos moleculares virales, específicamente contra el virus A H1N1?

No hay duda que en el corto plazo, una estrategia de uso prudente de los fármacos, en el conjunto de una campaña con medidas de educación pública (y profesional), higiene personal y otras medidas generales, representa el abordaje más adecuado.

A futuro, en cambio, es interesante plantearse la posibilidad de desarrollar nuevas medidas terapéuticas dirigidas contra otros blancos moleculares del virus (Krug R, Aramini J. Trends Pharmacol Sci 2009 Jun;30(6):269-77). Tanto los virus estacionales como los epidémicos H5N1 y H1N1 de influenza A desarrollan resistencia a las dos categorías de drogas ahora disponibles. La hemaglutinina es un blanco molecular interesante, con varias moléculas en etapas tempranas del desarrollo. Del mismo modo sucede con la proteína NS1A, la nucleoproteína y la polimerasa viral, tomando como base el análisis estructural.

Atentamente,
Pedro M. Politi





domingo, 12 de julio de 2009

Dronedarona en fibrilación auricular

En nuestro medio, la amiodarona, un fármaco antiarrítmico clase III activo por vía oral e intravenosa, es ampliamente usada en pacientes con fibrilación auricular y también en insuficiencia cardíaca, a más de un amplio espectro de taquiarritmias crónicas o recurrentes. Sin embargo, su similitud estructural con la levotiroxina, y su perfil de toxicidad tiroidea, pulmonar, hepática y oftalmológica plantearon serias reservas en las autoridades regulatorias estadounidenses, de modo que su uso es reservado para arritmias graves, refractarias, que amenazan la vida.

El tratamiento de la fibrilación auricular, una arritmia frecuente que se asocia mayormente con algún tipo de patología estructural cardíaca, hipertensión arterial y otras patologías crónicas, y es frecuente en pacientes añosos, se halla aún a la búsqueda de una terapia cómoda, segura y eficaz por vía oral.

La dronedarona es un análogo no-yodado de la amiodarona desarrollado en Europa, también perteneciente a la clase III por sus propiedades electrofisiológicas, y con un perfil de toxicidad más favorable que aquel fármaco en los ensayos clínicos preliminares. Este nuevo fármaco fue aprobado por la FDA a principios del corriente mes de julio, luego de una prolongada espera por parte del laboratorio patrocinador, Sanofi-Aventis.

La aprobación se basó principalmente en los resultados del ensayo clínico aleatorizado denominado ATHENA (Hohnloser S et al. N Engl J Med 2009; 360: 668-78; link: http://content.nejm.org/cgi/content/short/360/7/668). Este ensayo de multicéntrico internacional de fase III evaluó el uso de dronedarona en 4628 pacientes con fibrilación auricular y factores adicionales que incrementaban su riesgo de muerte. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir dronedarona por vía oral, 400 mg x 2 veces diarias, o placebo. El endpoint primario fue la primera internación por eventos cardiovasculares o la muerte por causa cardiovascular. Con un seguimiento mediano de 22 meses, la medicación del ensayo fue discontinuada prematuramente en 30.2% de los tratados con dronedarona y 30.8% de quienes recibieron placebo, mayormente debido a eventos adversos. El endpoint primario ocurrió en 734 pacientes (31.9%) en la rama dronedarona versus 917 (39.4%) en la rama placebo, con un hazard ratio de 0.76 favorable a dronedarona ( P<0.001). p="0.18)," p=""> (5.0%) con dronedarona versus 139 (6.0%) en la rama placebo (hazard ratio, 0.84; P=0.18). La rama dronedarona mostró menos muertes por causas cardiovasculrares (63; 2.7%) respecto de la rama placebo (90 muertes; 3.9%; hazard ratio, 0.71;; P=0.03).


Por lo tanto, la dronedarona redujo significativamente el riesgo de hospitalización o muerte por causas cardiovasculares, pero no la mortalidad total, a expensas de mayor toxicidad (la cual fue diferente del perfil conocido para amiodarona).

Es de señalar que otro ensayo importante en que los investigadores parecen haber seguido el desarrollo clínico de la amiodarona, el uso de dronedarona en pacientes con insuficiencia cardíaca se asoció con un significativo incremento de la mortalidad, respecto de placebo: 8.1% versus 3.8% en 2 meses de seguimiento, por lo que el ensayo fue terminado prematuramente (Keber L et al. N Engl J Med 2008; 358: 2678-87; link: http://content.nejm.org/cgi/content/short/360/18/1811). Este incremento en la mortalidad se asoció con mayor probabilidad de agravamiento de la falla cardíaca, especialmente en los pacientes con más deterioro de la contractilidad al inicio de la terapia, y motivó un rechazo inicial de la solicitud de comercialización de dronedarona por parte de la FDA, en 2006.

Con estos antecedentes, la FDA decidió aprobar la dronedarona para esta indicación (fibrilación auricular), con una advertencia en recuadro resaltado ("black box warning") y un compromiso de monitoreo especial de farmacovigilancia.

Es muy temprano para estimar el rol de este fármaco en la terapia de la fibrilación auricular. También es de lamentar la ausencia de información comparativa, aleatorizada, frente a alternativas terapéuticas difundidas en la comunidad. médica. Por ejemplo, hace 10 años que la FDA aprobó la dofetilida para la supresión de la fibrilación auricular. Sin embargo, la dofetilida se asocia con un riesgo incrementado de taquicardia ventricular polimorfa "a torsión de puntas" y por ello, la terapia debe ser iniciada en internación y bajo adecuado monitoreo.. La búsqueda del fármaco antiarrítimico ideal para la fibrilación auricular es considerada "una odisea" por los expertos estadounidenses (http://content.nejm.org/cgi/content/short/360/18/1811).

Atentamente,
Dr. Pedro M. Politi

Prasugrel versus clopidogrel en enfermedad coronaria

En las palabras de un excelente editorial (Bhatt DL; N Engl J Med 2007; 357: 2078-81; http://content.nejm.org/cgi/content/full/357/20/2078 ) , el médico debe navegar con su paciente con enfermedad coronaria, entre dos grandes peligros: la trombosis y el sangrado. Todos los tratamientos antitrombóticos (aclara el editorial) aumentan el riesgo de sangrado, pero no todos reducen suficientemente el riesgo de eventos trombóticos.

El clopidogrel y el prasugrel son dos fármacos con estructura tienopiridina, prodrogas (requieren activación metabólica microsomal), activos por vía oral, y comparten un mecanismo de acción antiplaquetaria: la inhibición del receptor de membrana al ADP, denominado P2Y12. El clopidogrel genera ventas por más de 5.900 millones de dólares anuales (datos 2008), y se halla aprobado por la FDA para una variedad de indicaciones: síndromes coronarios agudos, angina inestable, infarto de miocardio con o sin elevación del segmento ST, con o sin onda Q, para la prevención secundaria del infarto de miocardio, prevención del tromboembolismo arterial periférico, prevención secundaria de la trombosis cerebral, y prevención de eventos trombóticos asociados con la colocación de stent coronario, incluyendo la trombosis del propio stent.

El clopidogrel, pese a su amplio uso, exhibe varias limitaciones: amplia variabilidad interindividual, en parte determinada farmacogenéticamente (diferente activación metabólica), lento comienzo de acción, y eficacia clínica moderada, a expensas de riesgo de sangrado severo. El riesgo de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) asociada a clopidogrel es notablemente inferior al que acompaña el uso de otra tienopiridina, la ticlopidina.

La reciente aprobación del fármaco antiplaquetario, prasugrel, por la FDA (10 de julio, 2009), con una advertencia destacada en el prospecto ("black box warning"), brinda una oportunidad para reflexionar sobre el delicado balance riesgo/ beneficio de estas terapias.

Recordamos que la "terapia antiplaquetaria dual" con aspirina + clopidogrel es el tratamiento oral estándar en síndromes coronarios agudos, particularmente en relación con procedimientos de revascularización coronaria percutánea (angioplastia e inserción de stent coronario).

El ensayo clínico aleatorizado denominado TRITON-TIMI 38, publicado recientemente (Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001-15; http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/357/20/2001?ijkey=d5851893eee6ef8639f7bad929c5ec6ba51b11c9&keytype2=tf_ipsecsha) comparó prasugrel + aspirina versus clopidogrel + aspirina en 13608 pacientes con síndromes coronarios agudos que iban a ser sometidos a revascularización percutánea. Tanto el prasugrel como el clopidogrel fueron administrados en dosis de carga única, seguida de una toma diaria: 60 mg y 10 mg, versus 300 y 75 mg, respectivamente, por 6 a 15 meses. El endpoint primario fue el compuesto de muerte de causa cardiovascular + infarto (IAM) no fatal + accidente cerebrovascular (ACV). El principal endpoint de seguridad fue el sangrado grave. El endpoint primario de eficacia ocurrió en 12.1% de los pacientes asignados a clopidogrel + aspirina, versus 9.9% con prasugrel + aspirina (hazard ratio: 0.81 a favor de la rama experimental; P<>stent (2.4% vs 1.1%; todas con P< p=" 0.03)" p =" 0.01)" p =" 0.002).">

Con estos datos, y luego de más de un año de deliberaciones, la FDA aprobó anteayer el prasugrel para esta indicación, aceptando una propuesta del laboratorio patrocinador, Eli Lilly: incluir una opción posológica de mantenimiento de 5 mg (en principio, para pacientes con peso corporal <>http://pi.lilly.com/us/effient.pdf. Es de señalar que las contraindicaciones absolutas listadas en el prospecto son: sangrado activo y antecedente de ACV o ataque isquémico transitorio. Se alerta sobre el riesgo incrementado de sangrado en los pacientes que van a ser sometidos a cirugía de by-pass aortocoronario, y se advierte que la suspensión prematura del prasugrel expondría al paciente a mayor riesgo de trombosis del stent, IAM y muerte. Adicionalmente, la combinación de prasugrel con fibrinolíticos, AINEs o warfarina aumenta marcadamente el riesgo de sangrado grave.
Entre los subgrupos clínicos de pacientes con riesgo elevado de sangrado grave (demás de las situaciones que se indican como contraindicación) se hallan también: los de peso corporal <> 75 años (en realidad, el riesgo en mayores de 65 años es superior al de los adultos jóvenes, y parece incrementarse con la edad), y en quienes se someten a by-pass aortocoronario o tienen patologías que aumentan el riesgo de sangrado.

El prasugrel, como vimos, también requiere dosis de carga, y si bien redujo en un 19% el riesgo relativo de eventos trombóticos post-procedimiento percutáneo de revascularización, incrementó el sangrado severo y también el sangrado fatal, sin modificar la mortalidad total.
Los datos farmacocinéticos importantes del prasugrel son: biodisponibilidad oral cercana al 80%, sin mayor afectación por la presencia de alimento; vida media de 7 horas, activación metabólica microsomal, con participación de las enzimas CYP 3A4 y 2B6, y en menor medida, CYP 2C9 y 2C19; excreción biliar-fecal, sin necesidad de ajuste posológico en presencia de insuficiencia renal. El AUC del metabolito activo del prasugrel aumenta desproporcionadamente en el rango de dosis entre 5 y 60 mg.
Algunos estudios preliminares ex-vivo sugerían que el prasugrel sería menos vulnerable a interferencia en su activación metabólica si se lo asocia con omeprazol (datos provistos por investigadores del laboratorio Eli Lilly (Rehmel J et al. Drug Metab Dispos 2006 Apr;34(4):600-7), pero la relevancia clínica de este resultado no ha sido establecida.

¿Dónde nos dejan estos resultados y esta decisión regulatoria?. Será necesario individualizar con cuidado la indicación, y los datos de farmacovigilancia (post-marketing) resultarán muy importantes para conocer más sobre potenciales efectos adversos infrecuentes, y para delinear los riesgos en los pacientes tratados "en el mundo real" - tan diferente al de los ensayos clínicos. El prasugrel también fue aprobado en algunos países de Europa, y por ejemplo, en Gran Bretaña exhibe un precio de lista 32% superior al del clopidogrel original (prasugrel 5 o 10 mg x 28 comp: 47.56 libras esterlinas en Gran Bretaña (http://www.npci.org.uk/blog/?p=319).

Un detalle no debe pasar desapercibido: al menos, el ensayo TRITON-TIMI 38 mostró una decisión valiente de los investigadores: se comparó el nuevo fármaco con el producto aprobado para la misma indicación, "cabeza a cabeza". en un ensayo aleatorizado, a doble ciego. Esto representa un cambio significativo respecto de la tendencia (amplísima) a "ganarle a placebo" para solicitar autorización regulatoria. Esto es una mejora sustancial respecto de lo que sucede regularmente en muchas áreas de la investigación farmacológica, ya que permite una comparación inicial entre el "líder del mercado" y un producto nuevo.

¿Existe la posibilidad de una expansión de las indicaciones del prasugrel, en base a un hipotético crecimiento del uso "off label" (fuera de la indicación aprobada)? Este riesgoso escenario parece haber preocupado suficientemente a los regulatorios estadounidenses. La lógica de mercado podría entrar en colisión con el mejor interés de los pacientes.

Por el momento, puede solamente afirmarse que existe una opción terapéutica adicional al clopidogrel, que deberá ser cuidadosamente ponderada en su balance riesgo/beneficio, para cada paciente individual.

Atentamente,
Dr. Pedro M. Politi

Nota: el prasugrel ha sido desarrollado en forma conjunta por los laboratorios Daiichi-Sankyo, de Japón, y Eli Lilly, de USA. El clopidogrel, de Sanofi-Aventis, es comercializado en USA por Bristol Myers Squibb, y su patente ha expirado.







sábado, 11 de julio de 2009

Restricciones y dosis máximas de antiinflamatorios no-esteroideos

Es lo de siempre: el o la paciente toma un "antigripal" si tiene síntomas, pero como no mejora, agrega luego un "descongestivo". Por consejo de un familiar, cambia por (agrega) un "antiinflamatorio". No, mejor este poli-fármaco, sugiere un amigo - o insinúa la publicidad en los medios. Conclusión: sobredosificación sin ningún contralor profesional.

Esta situación viene creciendo con el progresivo rol de la presión mediática, que va dejando su huella en las percepciones de la sociedad. La condición de expendio "de venta libre" deja desprotegidos a los pacientes. Justamente en esa situación, en la que no habrá un profesional que oriente (y no me digan que en la farmacia se orienta, porque pocos farmacéuticos están en el mostrador, y justamente, saben de medicamentos, pero no de diagnóstico, y no tienen posibilidad ni saberes ni competencia para examinar al paciente). En resumen: cuando más necesita orientación profesional un paciente (se está automedicando, después de todo), ni siquiera tiene un prospecto. ¿Alguien vio el prospecto de la aspirina de venta libre? Está impreso en la caja que contiene múltiples tiras de "blisters" - y la caja (grande) queda en la farmacia... o en el maxiquiosco (así estamos...).

Ya sabemos que exceder las dosis adecuadas de paracetamol puede llevar a grave daño e insuficiencia hepática. En USA, el 75% de los casos de emergencia nacional para trasplante hepático son debidos a sobredosis de paracetamol (Fontana RJ. Med Clin North Am 2008; 92 (4): 761-94). En Gran Bretaña sucedía algo similar, y las autoridades sanitarias decidieron limitar el contenido de los envases de venta libre del paracetamol (Morgan O, Majeed A. J Public Health (Oxf) 2005 Mar;27(1):12-8), con lo que se redujo la mortalidad por intoxicación con paracetamol en 45% (Inglis H. Scott Med J. 2004 Nov;49(4):142-3).

Por otra parte, el uso de AINEs (antiinflamatorios no-esteroideos) como naproxeno, ibuprofeno, diclofenac - tanto en la condición de venta libre como bajo receta - exhibe el riesgo de sangrado, especialmente gastrointestinal, responsable de internaciones y muertes, en particular en grupos vulnerables. Y recordemos que la intoxicación por aspirina es una causa importante de muerte tóxica en niños.

Con todo esto, es auspicioso que la FDA haya salido de su letargo, y haya tomado decisiones restrictivas sobre estos productos y sus populares (y generalmente irracionales) combinaciones de venta libre y bajo receta. Véase: http://query.nytimes.com/gst/fullpage.html?res=980CE5DE1031F933A15751C1A9609C8B63&sec=&spon=&&scp=7&sq=acetaminophen%20dosage&st=cse

Pero no termina aquí el problema. ¿Qué hacemos en el contexto clínico del paciente con dolor, en particular si es moderado-severo o severo? En esta situación, en que habrá (esperemos) un equipo profesional a cargo y en fluido contacto con el paciente y su familia, los riesgos y la toxicidad de los fármacos no desaparecen como por arte de magia. Por el contrario: se requieren dosis importantes, hay múltiples fármacos en uso simultáneo, y la patología de base (cáncer, traumatismo, neuropatía, diabetes, falla cardíaca o renal, etc) complica más la situación. Los riesgos de daño hepático, deterioro cognitivo, delirio, somnolencia y sangrado gastrointestinal se acentúan en pacientes debilitados o con una farmacocinética anormal, o que reciben polifarmacia. Los profesionales de la salud no podemos lavarnos las manos de estos problemas.

Un déficit importante es que no siempre los profesionales conocen las dosis máximas de los medicamentos analgésicos y antiinflamatorios que utilizan. La idea es, en la formación médica, centrarse en un grupo restringido de productos, y conocerlos en detalle.

Los proveedores de información para uso médico (por ejemplo, los editores de vademecums, textos médicos y de enfermería, los laboratorios que comercializan estos fármacos, y finalmente, nosotros, los docentes) tenemos la responsabilidad de proveer adecuada información, avalada y documentada.

¿Conocemos bien las dosis útiles y máximas de los fármacos que utilizamos habitualmente - o tenemos bien a mano los datos ? No estoy buscando que se responda "para eso está la Palm" (si bien quien la utilice hará bien en cargar esos datos) sino que pregunto en voz alta si tan importante forma parte del bagaje de conocimientos de un profesional dedicado, y cómo respondemos a este desafío.

Cordialmente,
Pedro Politi

Addendum:
Veamos las dosis máximas (para adultos) publicadas en un vademecum (Farmanuario, edición Argentina 2009). En cursiva, mis comentarios personales.
Acido acetilsalicílico: vía oral: 2500 mg diarios. Pero en fiebre reumática: hasta 1500 mg cada 6 hs. (pág 40).
Ibuprofeno, vía oral: hasta 3200 mg diarios (Nota: la FDA autorizó hasta 2400 mg en osteoartritis y artritis reumatoidea). (pág 44). Una dosis estándar es de 600 mg cada 6 hs, vía oral.
Ketorolac: hasta 120 mg diarios, vía oral (pág 46). Pero nótese que una dosis estándar es de 20 mg cada 8 hs, vía oral, y por vía intravenosa, 30 mg diluido en 100-500 ml dextrosa 5% o solución salina, 2 o 3 veces diarias - en otras palabras, hasta 90 mg/día.
Diclofenac sódico: vía oral, hasta 200 mg diarios; vía intravenosa, 75 mg diluido en dextrosa 5% o solución salina (por ej, 100-250 ml) con un máximo de 150 mg/día (pág 141). Nótese que 75 mg vía oral cada 12 hs es "una buena dosis".
Naproxeno: vía oral, hasta 1000 o 1100 mg diarios (pág 48). En ataque agudo de gota, puede iniciarse con una dosis de 750 mg. (pág 48). Habitualmente, se emplea 500 mg cada 12 hs.
Paracetamol: vía oral, hasta 4000 mg diarios (1 g cada 6 hs); en niños, no exceder 60-90 mg/g/ día, y en recién nacidos, no superar 40 mg/kg/d. Nota: sólo copio las dosis pediátricas para recibir comentarios de los colegas pediatras. Es importante destacar que con los cambios que está implementando la FDA, la dosis máxima recomendada de paracetamol para venta libre sería de 2600 mg diarios, y es posible que quede en un máximo de 3000 mg en venta bajo receta.

Importante: este blog, y todo el material presentado en el mismo, representa un intercambio entre profesionales y/o estudiantes de ciencias de la Salud. NO está pensado como consejo médico, ni para suplementar al mismo, ni mucho menos como reemplazo de éste. Si Ud busca una solución para su problema de salud, ella no está aquí: consulte a su médico. El uso de esta información por personas no expertas, no-médicos, puede llevar a graves daños a la salud, e inclusive, a la muerte. Consulte a su médico.