Indacaterol aprobado por FDA - a dosis muy inferiores a las europeas

Hace pocos días, la FDA aprobó una dosis "baja" (75 microgramos por inhalación de polvillo) de indacaterol, un agonista beta-2 adrenérgico de larga acción, para tratar los síntomas de broncoespasmo en enf pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En Europa, la agencia supranacional EMA había aprobado anteriormente dosis de 150 y 300 mcg de indacaterol.

La FDA aclara que el indacaterol NO está aprobado para asma ni para crisis de EPOC con deterioro agudo.

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022383s000lbl.pdf

Saludos,

Pedro Politi

Dos nuevos inhibidores de proteasa viral para la terapia de la hepatitis C

Con las dos recientes decisiones de la FDA, por las que se aprobó el uso de dos inhibidores de proteasa viral (boceprevir, de Merck y telaprevir, de Vertex) en combinación con un esquema estándar de interferón pegilado (peginterferón alfa 2 a o 2 b) subcutáneo, más ribavirina oral, en la terapia de la hepatiitis C, se produce un doble evento regulatorio nuevo en hepatitis C, luego de 10 años de "sequía".

El telaprevir y el boceprevir comparten una indicación en un "combo" con interferón pegilado y ribavirina, un perfil de toxicidad caracterizado por anemia y erupción cutánea seria, y una ventaja en la tasa de supresión de la carga viral en pacientes con hepatitis C, incluidos los genotipos adversos. El telaprevir agrega actividad en coinfección HCV + HIV.

El precio fijado por los ejecutivos de ambas empresas es de unos 46.000 dólares por tratamiento (siendo que el tratamiento fluctúa entre 12 y 48 semanas), a lo cual hay que agregar los costos del peg-interferón y de la ribavirina: entre 15 y 30.000 dólares.

Mientras se saluda la buena nueva ("hay una nueva terapia") persiste la inquietud ("para quiénes?").

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Aprobación regulatoria no es sinónimo de efectividad clínica -ni de seguridad

Ni el título ni el problema de fondo son novedad: la aprobación regulatoria para la comercialización de un medicamento no siempre implica que éste sea clínicamente efectivo - ni razonablemente seguro. Esta es "la revelación" que nos llega a los médicos y estudiantes de Medicina luego de analizar la evidencia clínica presentada como soporte de una solicitud de autorización de un nuevo (o viejo) fármaco.

De hecho, varios medicamentos son removidos anualmente del mercado, y muchos más ven retirada su financiación por parte de países con sistemas nacionales integrales de salud (Francia, por ejemplo), debido a que no cumplen con las expectativas de eficacia y/o seguridad. En los EEUU, la causa más común de retirada de un medicamento del mercado en los últimos años es la falla hepática aguda. Otro motivo relevante es la prolongación del intervalo QT corregido en el electrocardiograma (un factor de riesgo para arritmias ventriculares malignas).

Algunos de los graves efectos adversos asociados al uso de un fármaco resultan indetectables durante la etapa de investigación clínica debido a su baja frecuencia: sólo un sistema de atenta observación (farmacovigilancia) y pronto reporte (diseminación amplia de los resultados y denuncias de farmacovigilancia) puede poner en alerta a los profesionales de la Salud. Esto se cumple en EEUU y en Canadá, por citar dos importantes ejemplos, donde hay información disponible online en la página de la FDA y en Santé Canada/Health Canada.

Además, la "cultura regulatoria" es muy diferente a lo ancho del planeta: Europa tiene un ente supranacional (EMEA, o más recientemente, EMA, European Medicinal Agency) que coexiste con las autoridades regulatorias de cada pais europeo, y si bien el sistema exige ensayos clínicos aleatorizados, la decisión se ve influida por un proceso no enteramente transparente, en que se valora "la opinión del experto" (habitualmente un profesor en la materia); en los EEUU, la FDA a menudo convoca a una reunión pública de expertos invitados por la misma agencia (seguida de una votación y discusión en privado)... y recientemente, tiende a decidir lo contrario de lo recomendado por éstos, si a juicio de los funcionarios de la FDA quedaran temas no resueltos a gusto. En contraste, Japón mantiene una posición en que no son necesarios ensayos de fase III para determinar el acceso de un nuevo medicamento al mercado - particularmente en el área de antitumorales, por ej.

El decreto presidencial 150 del año 1992 tuvo y tiene un importante impacto sobre la entrada de medicamentos al mercado argentino: si está aprobado "en un país del Primer Mundo", el trámite es rápido y relativamente simple, en plazos más cortos que si proviene de un país no incluido en aquella lista privilegiada. El problema estriba en que, en los hechos, el sistema regulatorio argentino es una triste combinación de "colador" de agujeros amplios y un "embudo", por el que nuestro sistema acepta fármacos aprobados bajo muy disímiles condiciones y rigor de evidencia en cuanto a eficacia y seguridad. Si a eso le sumamos que la ANMAT (autoridad regulatoria argentina) es sumamente remisa a remover medicamentos del mercado, quedamos en que en la Argentina, el control de los medicamentos asemeja al de un local bailable mal administrado, sin vigilancia (sin patovicas): la agencia "no se reserva el derecho de admisión y permanencia".

Como resultado, los médicos argentinos buscamos información de farmacovigilancia extranjera - sobre los productos aprobados en nuestro país. Como evento reciente, recomiendo leer las entradas sobre propoxifeno.

Por lo tanto, la posición del profesional de la salud debería ser: "en Dios confiamos; todos los demás, muestren los ensayos clínicos aleatorizados". Discernimiento, análisis crítico, pensamiento independiente.

Atentamente,

Pedro Politi

Prasugrel versus clopidogrel en enfermedad coronaria

En las palabras de un excelente editorial (Bhatt DL; N Engl J Med 2007; 357: 2078-81; http://content.nejm.org/cgi/content/full/357/20/2078 ) , el médico debe navegar con su paciente con enfermedad coronaria, entre dos grandes peligros: la trombosis y el sangrado. Todos los tratamientos antitrombóticos (aclara el editorial) aumentan el riesgo de sangrado, pero no todos reducen suficientemente el riesgo de eventos trombóticos.

El clopidogrel y el prasugrel son dos fármacos con estructura tienopiridina, prodrogas (requieren activación metabólica microsomal), activos por vía oral, y comparten un mecanismo de acción antiplaquetaria: la inhibición del receptor de membrana al ADP, denominado P2Y12. El clopidogrel genera ventas por más de 5.900 millones de dólares anuales (datos 2008), y se halla aprobado por la FDA para una variedad de indicaciones: síndromes coronarios agudos, angina inestable, infarto de miocardio con o sin elevación del segmento ST, con o sin onda Q, para la prevención secundaria del infarto de miocardio, prevención del tromboembolismo arterial periférico, prevención secundaria de la trombosis cerebral, y prevención de eventos trombóticos asociados con la colocación de stent coronario, incluyendo la trombosis del propio stent.

El clopidogrel, pese a su amplio uso, exhibe varias limitaciones: amplia variabilidad interindividual, en parte determinada farmacogenéticamente (diferente activación metabólica), lento comienzo de acción, y eficacia clínica moderada, a expensas de riesgo de sangrado severo. El riesgo de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) asociada a clopidogrel es notablemente inferior al que acompaña el uso de otra tienopiridina, la ticlopidina.

La reciente aprobación del fármaco antiplaquetario, prasugrel, por la FDA (10 de julio, 2009), con una advertencia destacada en el prospecto ("black box warning"), brinda una oportunidad para reflexionar sobre el delicado balance riesgo/ beneficio de estas terapias.

Recordamos que la "terapia antiplaquetaria dual" con aspirina + clopidogrel es el tratamiento oral estándar en síndromes coronarios agudos, particularmente en relación con procedimientos de revascularización coronaria percutánea (angioplastia e inserción de stent coronario).

El ensayo clínico aleatorizado denominado TRITON-TIMI 38, publicado recientemente (Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001-15; http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/357/20/2001?ijkey=d5851893eee6ef8639f7bad929c5ec6ba51b11c9&keytype2=tf_ipsecsha) comparó prasugrel + aspirina versus clopidogrel + aspirina en 13608 pacientes con síndromes coronarios agudos que iban a ser sometidos a revascularización percutánea. Tanto el prasugrel como el clopidogrel fueron administrados en dosis de carga única, seguida de una toma diaria: 60 mg y 10 mg, versus 300 y 75 mg, respectivamente, por 6 a 15 meses. El endpoint primario fue el compuesto de muerte de causa cardiovascular + infarto (IAM) no fatal + accidente cerebrovascular (ACV). El principal endpoint de seguridad fue el sangrado grave. El endpoint primario de eficacia ocurrió en 12.1% de los pacientes asignados a clopidogrel + aspirina, versus 9.9% con prasugrel + aspirina (hazard ratio: 0.81 a favor de la rama experimental; P<>stent (2.4% vs 1.1%; todas con P< p=" 0.03)" p =" 0.01)" p =" 0.002).">

Con estos datos, y luego de más de un año de deliberaciones, la FDA aprobó anteayer el prasugrel para esta indicación, aceptando una propuesta del laboratorio patrocinador, Eli Lilly: incluir una opción posológica de mantenimiento de 5 mg (en principio, para pacientes con peso corporal <>http://pi.lilly.com/us/effient.pdf. Es de señalar que las contraindicaciones absolutas listadas en el prospecto son: sangrado activo y antecedente de ACV o ataque isquémico transitorio. Se alerta sobre el riesgo incrementado de sangrado en los pacientes que van a ser sometidos a cirugía de by-pass aortocoronario, y se advierte que la suspensión prematura del prasugrel expondría al paciente a mayor riesgo de trombosis del stent, IAM y muerte. Adicionalmente, la combinación de prasugrel con fibrinolíticos, AINEs o warfarina aumenta marcadamente el riesgo de sangrado grave.

Entre los subgrupos clínicos de pacientes con riesgo elevado de sangrado grave (demás de las situaciones que se indican como contraindicación) se hallan también: los de peso corporal <> 75 años (en realidad, el riesgo en mayores de 65 años es superior al de los adultos jóvenes, y parece incrementarse con la edad), y en quienes se someten a by-pass aortocoronario o tienen patologías que aumentan el riesgo de sangrado.

El prasugrel, como vimos, también requiere dosis de carga, y si bien redujo en un 19% el riesgo relativo de eventos trombóticos post-procedimiento percutáneo de revascularización, incrementó el sangrado severo y también el sangrado fatal, sin modificar la mortalidad total.

Los datos farmacocinéticos importantes del prasugrel son: biodisponibilidad oral cercana al 80%, sin mayor afectación por la presencia de alimento; vida media de 7 horas, activación metabólica microsomal, con participación de las enzimas CYP 3A4 y 2B6, y en menor medida, CYP 2C9 y 2C19; excreción biliar-fecal, sin necesidad de ajuste posológico en presencia de insuficiencia renal. El AUC del metabolito activo del prasugrel aumenta desproporcionadamente en el rango de dosis entre 5 y 60 mg.

Algunos estudios preliminares ex-vivo sugerían que el prasugrel sería menos vulnerable a interferencia en su activación metabólica si se lo asocia con omeprazol (datos provistos por investigadores del laboratorio Eli Lilly (Rehmel J et al. Drug Metab Dispos 2006 Apr;34(4):600-7), pero la relevancia clínica de este resultado no ha sido establecida.

¿Dónde nos dejan estos resultados y esta decisión regulatoria?. Será necesario individualizar con cuidado la indicación, y los datos de farmacovigilancia (post-marketing) resultarán muy importantes para conocer más sobre potenciales efectos adversos infrecuentes, y para delinear los riesgos en los pacientes tratados "en el mundo real" - tan diferente al de los ensayos clínicos. El prasugrel también fue aprobado en algunos países de Europa, y por ejemplo, en Gran Bretaña exhibe un precio de lista 32% superior al del clopidogrel original (prasugrel 5 o 10 mg x 28 comp: 47.56 libras esterlinas en Gran Bretaña (http://www.npci.org.uk/blog/?p=319).

Un detalle no debe pasar desapercibido: al menos, el ensayo TRITON-TIMI 38 mostró una decisión valiente de los investigadores: se comparó el nuevo fármaco con el producto aprobado para la misma indicación, "cabeza a cabeza". en un ensayo aleatorizado, a doble ciego. Esto representa un cambio significativo respecto de la tendencia (amplísima) a "ganarle a placebo" para solicitar autorización regulatoria. Esto es una mejora sustancial respecto de lo que sucede regularmente en muchas áreas de la investigación farmacológica, ya que permite una comparación inicial entre el "líder del mercado" y un producto nuevo.

¿Existe la posibilidad de una expansión de las indicaciones del prasugrel, en base a un hipotético crecimiento del uso "off label" (fuera de la indicación aprobada)? Este riesgoso escenario parece haber preocupado suficientemente a los regulatorios estadounidenses. La lógica de mercado podría entrar en colisión con el mejor interés de los pacientes.

Por el momento, puede solamente afirmarse que existe una opción terapéutica adicional al clopidogrel, que deberá ser cuidadosamente ponderada en su balance riesgo/beneficio, para cada paciente individual.

Atentamente,

Dr. Pedro M. Politi

Nota: el prasugrel ha sido desarrollado en forma conjunta por los laboratorios Daiichi-Sankyo, de Japón, y Eli Lilly, de USA. El clopidogrel, de Sanofi-Aventis, es comercializado en USA por Bristol Myers Squibb, y su patente ha expirado.