Prasugrel versus clopidogrel en enfermedad coronaria

En las palabras de un excelente editorial (Bhatt DL; N Engl J Med 2007; 357: 2078-81; http://content.nejm.org/cgi/content/full/357/20/2078 ) , el médico debe navegar con su paciente con enfermedad coronaria, entre dos grandes peligros: la trombosis y el sangrado. Todos los tratamientos antitrombóticos (aclara el editorial) aumentan el riesgo de sangrado, pero no todos reducen suficientemente el riesgo de eventos trombóticos.

El clopidogrel y el prasugrel son dos fármacos con estructura tienopiridina, prodrogas (requieren activación metabólica microsomal), activos por vía oral, y comparten un mecanismo de acción antiplaquetaria: la inhibición del receptor de membrana al ADP, denominado P2Y12. El clopidogrel genera ventas por más de 5.900 millones de dólares anuales (datos 2008), y se halla aprobado por la FDA para una variedad de indicaciones: síndromes coronarios agudos, angina inestable, infarto de miocardio con o sin elevación del segmento ST, con o sin onda Q, para la prevención secundaria del infarto de miocardio, prevención del tromboembolismo arterial periférico, prevención secundaria de la trombosis cerebral, y prevención de eventos trombóticos asociados con la colocación de stent coronario, incluyendo la trombosis del propio stent.

El clopidogrel, pese a su amplio uso, exhibe varias limitaciones: amplia variabilidad interindividual, en parte determinada farmacogenéticamente (diferente activación metabólica), lento comienzo de acción, y eficacia clínica moderada, a expensas de riesgo de sangrado severo. El riesgo de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) asociada a clopidogrel es notablemente inferior al que acompaña el uso de otra tienopiridina, la ticlopidina.

La reciente aprobación del fármaco antiplaquetario, prasugrel, por la FDA (10 de julio, 2009), con una advertencia destacada en el prospecto ("black box warning"), brinda una oportunidad para reflexionar sobre el delicado balance riesgo/ beneficio de estas terapias.

Recordamos que la "terapia antiplaquetaria dual" con aspirina + clopidogrel es el tratamiento oral estándar en síndromes coronarios agudos, particularmente en relación con procedimientos de revascularización coronaria percutánea (angioplastia e inserción de stent coronario).

El ensayo clínico aleatorizado denominado TRITON-TIMI 38, publicado recientemente (Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001-15; http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/357/20/2001?ijkey=d5851893eee6ef8639f7bad929c5ec6ba51b11c9&keytype2=tf_ipsecsha) comparó prasugrel + aspirina versus clopidogrel + aspirina en 13608 pacientes con síndromes coronarios agudos que iban a ser sometidos a revascularización percutánea. Tanto el prasugrel como el clopidogrel fueron administrados en dosis de carga única, seguida de una toma diaria: 60 mg y 10 mg, versus 300 y 75 mg, respectivamente, por 6 a 15 meses. El endpoint primario fue el compuesto de muerte de causa cardiovascular + infarto (IAM) no fatal + accidente cerebrovascular (ACV). El principal endpoint de seguridad fue el sangrado grave. El endpoint primario de eficacia ocurrió en 12.1% de los pacientes asignados a clopidogrel + aspirina, versus 9.9% con prasugrel + aspirina (hazard ratio: 0.81 a favor de la rama experimental; P<>stent (2.4% vs 1.1%; todas con P< p=" 0.03)" p =" 0.01)" p =" 0.002).">

Con estos datos, y luego de más de un año de deliberaciones, la FDA aprobó anteayer el prasugrel para esta indicación, aceptando una propuesta del laboratorio patrocinador, Eli Lilly: incluir una opción posológica de mantenimiento de 5 mg (en principio, para pacientes con peso corporal <>http://pi.lilly.com/us/effient.pdf. Es de señalar que las contraindicaciones absolutas listadas en el prospecto son: sangrado activo y antecedente de ACV o ataque isquémico transitorio. Se alerta sobre el riesgo incrementado de sangrado en los pacientes que van a ser sometidos a cirugía de by-pass aortocoronario, y se advierte que la suspensión prematura del prasugrel expondría al paciente a mayor riesgo de trombosis del stent, IAM y muerte. Adicionalmente, la combinación de prasugrel con fibrinolíticos, AINEs o warfarina aumenta marcadamente el riesgo de sangrado grave.

Entre los subgrupos clínicos de pacientes con riesgo elevado de sangrado grave (demás de las situaciones que se indican como contraindicación) se hallan también: los de peso corporal <> 75 años (en realidad, el riesgo en mayores de 65 años es superior al de los adultos jóvenes, y parece incrementarse con la edad), y en quienes se someten a by-pass aortocoronario o tienen patologías que aumentan el riesgo de sangrado.

El prasugrel, como vimos, también requiere dosis de carga, y si bien redujo en un 19% el riesgo relativo de eventos trombóticos post-procedimiento percutáneo de revascularización, incrementó el sangrado severo y también el sangrado fatal, sin modificar la mortalidad total.

Los datos farmacocinéticos importantes del prasugrel son: biodisponibilidad oral cercana al 80%, sin mayor afectación por la presencia de alimento; vida media de 7 horas, activación metabólica microsomal, con participación de las enzimas CYP 3A4 y 2B6, y en menor medida, CYP 2C9 y 2C19; excreción biliar-fecal, sin necesidad de ajuste posológico en presencia de insuficiencia renal. El AUC del metabolito activo del prasugrel aumenta desproporcionadamente en el rango de dosis entre 5 y 60 mg.

Algunos estudios preliminares ex-vivo sugerían que el prasugrel sería menos vulnerable a interferencia en su activación metabólica si se lo asocia con omeprazol (datos provistos por investigadores del laboratorio Eli Lilly (Rehmel J et al. Drug Metab Dispos 2006 Apr;34(4):600-7), pero la relevancia clínica de este resultado no ha sido establecida.

¿Dónde nos dejan estos resultados y esta decisión regulatoria?. Será necesario individualizar con cuidado la indicación, y los datos de farmacovigilancia (post-marketing) resultarán muy importantes para conocer más sobre potenciales efectos adversos infrecuentes, y para delinear los riesgos en los pacientes tratados "en el mundo real" - tan diferente al de los ensayos clínicos. El prasugrel también fue aprobado en algunos países de Europa, y por ejemplo, en Gran Bretaña exhibe un precio de lista 32% superior al del clopidogrel original (prasugrel 5 o 10 mg x 28 comp: 47.56 libras esterlinas en Gran Bretaña (http://www.npci.org.uk/blog/?p=319).

Un detalle no debe pasar desapercibido: al menos, el ensayo TRITON-TIMI 38 mostró una decisión valiente de los investigadores: se comparó el nuevo fármaco con el producto aprobado para la misma indicación, "cabeza a cabeza". en un ensayo aleatorizado, a doble ciego. Esto representa un cambio significativo respecto de la tendencia (amplísima) a "ganarle a placebo" para solicitar autorización regulatoria. Esto es una mejora sustancial respecto de lo que sucede regularmente en muchas áreas de la investigación farmacológica, ya que permite una comparación inicial entre el "líder del mercado" y un producto nuevo.

¿Existe la posibilidad de una expansión de las indicaciones del prasugrel, en base a un hipotético crecimiento del uso "off label" (fuera de la indicación aprobada)? Este riesgoso escenario parece haber preocupado suficientemente a los regulatorios estadounidenses. La lógica de mercado podría entrar en colisión con el mejor interés de los pacientes.

Por el momento, puede solamente afirmarse que existe una opción terapéutica adicional al clopidogrel, que deberá ser cuidadosamente ponderada en su balance riesgo/beneficio, para cada paciente individual.

Atentamente,

Dr. Pedro M. Politi

Nota: el prasugrel ha sido desarrollado en forma conjunta por los laboratorios Daiichi-Sankyo, de Japón, y Eli Lilly, de USA. El clopidogrel, de Sanofi-Aventis, es comercializado en USA por Bristol Myers Squibb, y su patente ha expirado.

Seguridad fetal de medicamentos

En líneas generales, todo lo referente a seguridad de los medicamentos disponibles en el mercado (y también, de los fármacos en investigación clínica) motiva un alto interés de la sociedad y de los profesionales de la Salud.

Es importante examinar qué elementos tenemos a disposición para evaluar el riesgo fetal por medicamentos. Para ir directo al grano: sólo tenemos una clasificación ampliamente reconocida (la de la FDA), y para más detalle, esta clasificación tiene muchas limitaciones, es muy imprecisa, y ha sido sometida a presiones e influencias.

Básicamente, la clasificación de la FDA consta de cinco categorías, designadas con una letra mayúscula:
categoría A, hay estudios suficientes para evaluar el riesgo fetal en animales y humanos, y éstos dan prueba que el fármaco en cuestión es seguro. Maravilloso, pero hay muy pocos fármacos en la misma, simplemente porque hay muy pocos estudios clínicos en embarazadas. Y porque pocos fármacos son claramente seguros.
B: son insuficientes los estudios clínicos, pero en la investigación en animales, no asoman riesgos serios. Esto y confesar que no sabemos lo suficiente son la misma cosa. Aún más, los estudios en animales pueden estar orientados y sesgados a buscar malformaciones (utilizando un criterio relativamente arcaico, anatómico, macroscópico) y podrían no pesquisar adecuadamente cambios genotóxicos de prolongada latencia (ej, carcinogénesis) o alteraciones metabólicas. La ampicilina, utilizada frecuentemente en embarazadas, entra en esta categoría.
C: estudios preclínicos (en animales) mostraron evidencia de daño fetal, pero no hay suficientes estudios clínicos. Es una situación hay una variedad muy amplia de drogas (muchos psicofármacos, antiarrítmicos, antiepilépticos, etc). Algunos ejemplos en la categoría: fluoxetina, citalopram, amiodarona, carbamazepina.
D: hay evidencia de riesgo para el feto humano. Varios antiepilépticos (ácido valproico y fenitoína, por ejemplo) y la mayoría de los agentes antitumorales entra en esta categoría (con excepción de muchos antimetabolitos, que son aún más lesivos). Esta situación plantea una seria responsabilidad al médico: decidir si los beneficios del tratamiento (o los riesgos de no-tratamiento o tratamiento con otro fármaco u otra medida terapéutica) son superiores al riesgo estimado de daño fetal. Una ponderación delicada, necesaria, y en muchos casos, urgente. En otras palabras: sólo usar este grupo si no hay mejor alternativa. Y pensarlo bien.
X: el riesgo de daño fetal es tan elevado, o tan severo e irreparable, que se considera cualquier fármaco de esta categoría como contraindicado en embarazadas. Más allá de la obviedad de la talidomida, abundan los medicamentos de amplio uso: estatinas, inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, retinoides sistémicos utilizados en la terapia del acné, etc). El último ejemplo citado es particularmente preocupante, debido a que el acné es frecuente en personas en edad fértil.
Más detalles técnicos al respecto, en: http://www.cancerteam.com.ar/poli014.html y particularmente sobre quimioterapia antitumoral durante el embarazo: http://www.cancerteam.com.ar/giurgi001.html

Un sitio no-oficial, al que recurro a menudo para obtener rápidamente a qué categoría de riesgo fetal pertenece un fármaco es www.safefetus.com. En varios años de uso, raramente vi una discrepancia con lo indicado por la FDA en los prospectos autorizados. El problema con el sitio de la FDA (www.fda.gov) es que ha sido distinguido como uno de los "menos amistosos para el usuario" en el campo de la salud: es engorroso, cuesta hallar lo que uno busca, y no siempre tiene fácilmente disponible el prospecto ("label") para bajar en PDF.

Unas críticas a este pobre modelo de la FDA (es lo que hay... y es tan lamentable):
1. está basado en el paradigma mental del "bebé deformado" (teratología). No incluye daño genético, como se dijo arriba.
2. los medicamentos pueden cambiar de categoría según el trimestre del embarazo (caso de la aspirina, que pasa de la categoría C en dosis antiagregantes, a la categoría D en dosis antiinflamatorias durante el último trimestre, por el riesgo de incremento del sangrado en el parto, y la potencial interferencia con los mecanismos prostaglandino-dependientes de la dinámica uterina en el parto.
3. exhibe casos indefendibles, típicos del lobby político sobre la agencia regulatoria: el metotrexato. Si este producto se utiliza para generar un aborto farmacológico en Europa y EEUU, si genera daño fetal letal, entonces cómo puede explicarse que se lo ubique en la categoría D? No hay explicación que resista el examen científico. En mi humilde opinión, esto sucede porque "cómo vamos a aprobar para la venta un producto de categoría X!... se nos van a venir encima los grupos conservadores!". En fin, ¿ y la ciencia? ¿y las bases científicas de la política regulatoria?
4. los medicamentos pueden (y deben) ir cambiando de categoría a medida que se cuente con mejor y más precisa información sobre su potencial de riesgo fetal. Esto último impone la obligación de estar informado. Más de una vez, las categorías de riesgo fetal muestran cambios de de un año a otro, en especial para los fármacos aprobados en los últimos cinco años, y muy notablemente entre los anticonvulsivantes.
5. tiene un sesgo de género tremendo. Nadie sabe qué impacto tendría en el feto la exposición paterna a fármacos. Casi nula investigación al respecto. La FDA se cubre: "que los varones usen debida protección". Así, estamos cubiertos (los funcionarios). Seriamente, no sabemos nada al respecto.

En esta era genético-molecular, necesitamos una clasificación basada en mecanismos, que contemple las lesiones genético-moleculares. Quizás, tentativamente, tres vertientes: la genético-molecular, la preclínica, y la clínica. En otras palabras, no esperar a que se multipliquen las desgracias para clasificar como de alto riesgo fetal a un fármaco que produzca daño directo en el ADN, o que module la expresión génica, por ejemplo.
Los funcionarios de la FDA dirán que ya tienen en cuenta esto, pero... entonces, por qué no generar una clasificación a la altura de los tiempos?

Y finalmente, tendrá la ANMAT que esperar a que la FDA le dé permiso?

Saludos, y quedo a disposición para comentarios.

Pedro Politi