En las palabras de un excelente editorial (Bhatt DL; N Engl J Med 2007; 357: 2078-81; http://content.nejm.org/cgi/content/full/357/20/2078 ) , el médico debe navegar con su paciente con enfermedad coronaria, entre dos grandes peligros: la trombosis y el sangrado. Todos los tratamientos antitrombóticos (aclara el editorial) aumentan el riesgo de sangrado, pero no todos reducen suficientemente el riesgo de eventos trombóticos.
El clopidogrel y el prasugrel son dos fármacos con estructura tienopiridina, prodrogas (requieren activación metabólica microsomal), activos por vía oral, y comparten un mecanismo de acción antiplaquetaria: la inhibición del receptor de membrana al ADP, denominado P2Y12. El clopidogrel genera ventas por más de 5.900 millones de dólares anuales (datos 2008), y se halla aprobado por la FDA para una variedad de indicaciones: síndromes coronarios agudos, angina inestable, infarto de miocardio con o sin elevación del segmento ST, con o sin onda Q, para la prevención secundaria del infarto de miocardio, prevención del tromboembolismo arterial periférico, prevención secundaria de la trombosis cerebral, y prevención de eventos trombóticos asociados con la colocación de stent coronario, incluyendo la trombosis del propio stent.
El clopidogrel, pese a su amplio uso, exhibe varias limitaciones: amplia variabilidad interindividual, en parte determinada farmacogenéticamente (diferente activación metabólica), lento comienzo de acción, y eficacia clínica moderada, a expensas de riesgo de sangrado severo. El riesgo de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) asociada a clopidogrel es notablemente inferior al que acompaña el uso de otra tienopiridina, la ticlopidina.
La reciente aprobación del fármaco antiplaquetario, prasugrel, por la FDA (10 de julio, 2009), con una advertencia destacada en el prospecto ("black box warning"), brinda una oportunidad para reflexionar sobre el delicado balance riesgo/ beneficio de estas terapias.
Recordamos que la "terapia antiplaquetaria dual" con aspirina + clopidogrel es el tratamiento oral estándar en síndromes coronarios agudos, particularmente en relación con procedimientos de revascularización coronaria percutánea (angioplastia e inserción de stent coronario).
El ensayo clínico aleatorizado denominado TRITON-TIMI 38, publicado recientemente (Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001-15; http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/357/20/2001?ijkey=d5851893eee6ef8639f7bad929c5ec6ba51b11c9&keytype2=tf_ipsecsha) comparó prasugrel + aspirina versus clopidogrel + aspirina en 13608 pacientes con síndromes coronarios agudos que iban a ser sometidos a revascularización percutánea. Tanto el prasugrel como el clopidogrel fueron administrados en dosis de carga única, seguida de una toma diaria: 60 mg y 10 mg, versus 300 y 75 mg, respectivamente, por 6 a 15 meses. El endpoint primario fue el compuesto de muerte de causa cardiovascular + infarto (IAM) no fatal + accidente cerebrovascular (ACV). El principal endpoint de seguridad fue el sangrado grave. El endpoint primario de eficacia ocurrió en 12.1% de los pacientes asignados a clopidogrel + aspirina, versus 9.9% con prasugrel + aspirina (hazard ratio: 0.81 a favor de la rama experimental; P<>stent (2.4% vs 1.1%; todas con P< p=" 0.03)" p =" 0.01)" p =" 0.002).">
Con estos datos, y luego de más de un año de deliberaciones, la FDA aprobó anteayer el prasugrel para esta indicación, aceptando una propuesta del laboratorio patrocinador, Eli Lilly: incluir una opción posológica de mantenimiento de 5 mg (en principio, para pacientes con peso corporal <>http://pi.lilly.com/us/effient.pdf. Es de señalar que las contraindicaciones absolutas listadas en el prospecto son: sangrado activo y antecedente de ACV o ataque isquémico transitorio. Se alerta sobre el riesgo incrementado de sangrado en los pacientes que van a ser sometidos a cirugía de by-pass aortocoronario, y se advierte que la suspensión prematura del prasugrel expondría al paciente a mayor riesgo de trombosis del stent, IAM y muerte. Adicionalmente, la combinación de prasugrel con fibrinolíticos, AINEs o warfarina aumenta marcadamente el riesgo de sangrado grave.
Entre los subgrupos clínicos de pacientes con riesgo elevado de sangrado grave (demás de las situaciones que se indican como contraindicación) se hallan también: los de peso corporal <> 75 años (en realidad, el riesgo en mayores de 65 años es superior al de los adultos jóvenes, y parece incrementarse con la edad), y en quienes se someten a by-pass aortocoronario o tienen patologías que aumentan el riesgo de sangrado.
El prasugrel, como vimos, también requiere dosis de carga, y si bien redujo en un 19% el riesgo relativo de eventos trombóticos post-procedimiento percutáneo de revascularización, incrementó el sangrado severo y también el sangrado fatal, sin modificar la mortalidad total.
Los datos farmacocinéticos importantes del prasugrel son: biodisponibilidad oral cercana al 80%, sin mayor afectación por la presencia de alimento; vida media de 7 horas, activación metabólica microsomal, con participación de las enzimas CYP 3A4 y 2B6, y en menor medida, CYP 2C9 y 2C19; excreción biliar-fecal, sin necesidad de ajuste posológico en presencia de insuficiencia renal. El AUC del metabolito activo del prasugrel aumenta desproporcionadamente en el rango de dosis entre 5 y 60 mg.
Algunos estudios preliminares ex-vivo sugerían que el prasugrel sería menos vulnerable a interferencia en su activación metabólica si se lo asocia con omeprazol (datos provistos por investigadores del laboratorio Eli Lilly (Rehmel J et al. Drug Metab Dispos 2006 Apr;34(4):600-7), pero la relevancia clínica de este resultado no ha sido establecida.
¿Dónde nos dejan estos resultados y esta decisión regulatoria?. Será necesario individualizar con cuidado la indicación, y los datos de farmacovigilancia (post-marketing) resultarán muy importantes para conocer más sobre potenciales efectos adversos infrecuentes, y para delinear los riesgos en los pacientes tratados "en el mundo real" - tan diferente al de los ensayos clínicos. El prasugrel también fue aprobado en algunos países de Europa, y por ejemplo, en Gran Bretaña exhibe un precio de lista 32% superior al del clopidogrel original (prasugrel 5 o 10 mg x 28 comp: 47.56 libras esterlinas en Gran Bretaña (http://www.npci.org.uk/blog/?p=319).
Un detalle no debe pasar desapercibido: al menos, el ensayo TRITON-TIMI 38 mostró una decisión valiente de los investigadores: se comparó el nuevo fármaco con el producto aprobado para la misma indicación, "cabeza a cabeza". en un ensayo aleatorizado, a doble ciego. Esto representa un cambio significativo respecto de la tendencia (amplísima) a "ganarle a placebo" para solicitar autorización regulatoria. Esto es una mejora sustancial respecto de lo que sucede regularmente en muchas áreas de la investigación farmacológica, ya que permite una comparación inicial entre el "líder del mercado" y un producto nuevo.
¿Existe la posibilidad de una expansión de las indicaciones del prasugrel, en base a un hipotético crecimiento del uso "off label" (fuera de la indicación aprobada)? Este riesgoso escenario parece haber preocupado suficientemente a los regulatorios estadounidenses. La lógica de mercado podría entrar en colisión con el mejor interés de los pacientes.
Por el momento, puede solamente afirmarse que existe una opción terapéutica adicional al clopidogrel, que deberá ser cuidadosamente ponderada en su balance riesgo/beneficio, para cada paciente individual.
Atentamente,
Dr. Pedro M. Politi
Nota: el prasugrel ha sido desarrollado en forma conjunta por los laboratorios Daiichi-Sankyo, de Japón, y Eli Lilly, de USA. El clopidogrel, de Sanofi-Aventis, es comercializado en USA por Bristol Myers Squibb, y su patente ha expirado.
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