Dronedarona en fibrilación auricular

En nuestro medio, la amiodarona, un fármaco antiarrítmico clase III activo por vía oral e intravenosa, es ampliamente usada en pacientes con fibrilación auricular y también en insuficiencia cardíaca, a más de un amplio espectro de taquiarritmias crónicas o recurrentes. Sin embargo, su similitud estructural con la levotiroxina, y su perfil de toxicidad tiroidea, pulmonar, hepática y oftalmológica plantearon serias reservas en las autoridades regulatorias estadounidenses, de modo que su uso es reservado para arritmias graves, refractarias, que amenazan la vida.

El tratamiento de la fibrilación auricular, una arritmia frecuente que se asocia mayormente con algún tipo de patología estructural cardíaca, hipertensión arterial y otras patologías crónicas, y es frecuente en pacientes añosos, se halla aún a la búsqueda de una terapia cómoda, segura y eficaz por vía oral.

La dronedarona es un análogo no-yodado de la amiodarona desarrollado en Europa, también perteneciente a la clase III por sus propiedades electrofisiológicas, y con un perfil de toxicidad más favorable que aquel fármaco en los ensayos clínicos preliminares. Este nuevo fármaco fue aprobado por la FDA a principios del corriente mes de julio, luego de una prolongada espera por parte del laboratorio patrocinador, Sanofi-Aventis.

La aprobación se basó principalmente en los resultados del ensayo clínico aleatorizado denominado ATHENA (Hohnloser S et al. N Engl J Med 2009; 360: 668-78; link: http://content.nejm.org/cgi/content/short/360/7/668). Este ensayo de multicéntrico internacional de fase III evaluó el uso de dronedarona en 4628 pacientes con fibrilación auricular y factores adicionales que incrementaban su riesgo de muerte. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir dronedarona por vía oral, 400 mg x 2 veces diarias, o placebo. El endpoint primario fue la primera internación por eventos cardiovasculares o la muerte por causa cardiovascular. Con un seguimiento mediano de 22 meses, la medicación del ensayo fue discontinuada prematuramente en 30.2% de los tratados con dronedarona y 30.8% de quienes recibieron placebo, mayormente debido a eventos adversos. El endpoint primario ocurrió en 734 pacientes (31.9%) en la rama dronedarona versus 917 (39.4%) en la rama placebo, con un hazard ratio de 0.76 favorable a dronedarona ( P<0.001). p="0.18)," p=""> (5.0%) con dronedarona versus 139 (6.0%) en la rama placebo (hazard ratio, 0.84; P=0.18). La rama dronedarona mostró menos muertes por causas cardiovasculrares (63; 2.7%) respecto de la rama placebo (90 muertes; 3.9%; hazard ratio, 0.71;; P=0.03).

Por lo tanto, la dronedarona redujo significativamente el riesgo de hospitalización o muerte por causas cardiovasculares, pero no la mortalidad total, a expensas de mayor toxicidad (la cual fue diferente del perfil conocido para amiodarona).

Es de señalar que otro ensayo importante en que los investigadores parecen haber seguido el desarrollo clínico de la amiodarona, el uso de dronedarona en pacientes con insuficiencia cardíaca se asoció con un significativo incremento de la mortalidad, respecto de placebo: 8.1% versus 3.8% en 2 meses de seguimiento, por lo que el ensayo fue terminado prematuramente (Keber L et al. N Engl J Med 2008; 358: 2678-87; link: http://content.nejm.org/cgi/content/short/360/18/1811). Este incremento en la mortalidad se asoció con mayor probabilidad de agravamiento de la falla cardíaca, especialmente en los pacientes con más deterioro de la contractilidad al inicio de la terapia, y motivó un rechazo inicial de la solicitud de comercialización de dronedarona por parte de la FDA, en 2006.

Con estos antecedentes, la FDA decidió aprobar la dronedarona para esta indicación (fibrilación auricular), con una advertencia en recuadro resaltado ("black box warning") y un compromiso de monitoreo especial de farmacovigilancia.

Es muy temprano para estimar el rol de este fármaco en la terapia de la fibrilación auricular. También es de lamentar la ausencia de información comparativa, aleatorizada, frente a alternativas terapéuticas difundidas en la comunidad. médica. Por ejemplo, hace 10 años que la FDA aprobó la dofetilida para la supresión de la fibrilación auricular. Sin embargo, la dofetilida se asocia con un riesgo incrementado de taquicardia ventricular polimorfa "a torsión de puntas" y por ello, la terapia debe ser iniciada en internación y bajo adecuado monitoreo.. La búsqueda del fármaco antiarrítimico ideal para la fibrilación auricular es considerada "una odisea" por los expertos estadounidenses (http://content.nejm.org/cgi/content/short/360/18/1811).

Atentamente,

Dr. Pedro M. Politi