Interacción omeprazol - clopidogrel: motivo de inquietud?

Hace unos meses, un análisis retrospectivo sugirió que los pacientes que recibían clopidogrel como antiagregante plaquetario por enfermedad coronaria, en tratamiento simultáneo con el inhibidor de la secreción gástrica de protones, omeprazol, podrían sufrir una reducción del efecto terapéutico del clopidogrel, con mayor frecuencia de eventos adversos coronarios. Este resultado, presentado en un congreso cardiológico en los EEUU, causó un inmediato revuelo.
La base mecanística sería la siguiente: siendo activado el clopidogrel por el sistema microsomal CYP 2C19, que también metaboliza a los inhibidores de la bomba de protones como el omeprazol y otros, se formaría menos metabolito activo de clopidogrel. Al menos, un estudio ex-vivo mostró que la adición de metabolito activo de clopidogrel exógeno restauraba el efecto antiplaquetario resultante de la interacción farmacológica (descartando así otros fenómenos a nivel plaquetario).

Con la perspectiva del (poco) tiempo transcurrido, una búsqueda en la base de datos http://www.pubmed.com/ reveló hoy solamente cuatro (4) trabajos publicados:
el primero, en American Heart J de enero 2009; 157(1):148.e1-5, examinó si esta interacción sería un "efecto de clase", o bien resultaría privativa del omeprazol. Hay miles de millones de dólares anuales en facturación de omeprazol y otros, dependiendo del resultado. Los investigadores (un grupo vienés) utilizaron agregometría plaquetaria y el ensayo de fosforilación proteica inducida por vasodilatadores en 300 pacientes con enfermedad coronaria que iban a ser sometidos a revascularización percutánea (angioplastia y stent coronario) y hallaron ausencia de interferencia o de reducción del efecto antiplaquetario del clopidogrel, en pacientes en que este fármaco era asociado con pantoprazol o con esomeprazol (el enantiómero activo del omeprazol, una mezcla racémica). Sin embargo, un estudio ex-vivo no es suficiente para establecer que todos los pacientes deban "migrar" del omeprazol (actualmente, con muchos genéricos) a los otros productos (el esomeprazol está bajo licencia en USA y Europa, y es en general, más caro, a la vez que resulta intelectivamente complicado aceptar que "el enantiómero no posee las propiedades que sí tiene la mezcla racémica").

El segundo trabajo, en Annals of Pharmacotherapy 2009, de mayo, es un análisis crítico de la literatura, incluyendo resúmenes de comunicaciones a la American Heart Association y a la Soc. of Cardiovascular Angiography, y si bien reconoce que los estudios son retrospectivos, sugiere que el omeprazol parece exhibir la interacción (adversa) más significativa con clopidogrel. Al menos, reclama ensayos prospectivos para zanjar la cuestión.

Una revisión del Int J Clin Pharmacol Ther, de enero 2009, nos recuerda que el sangrado digestivo es una seria complicación de la terapia con clopidogrel, aspirina y otros antiplaquetarios, y que es por eso frecuente que se asocie un fármaco antisecretor (ranitidina) o bien un inhibidor de la bomba de protones. En esta publicación se presenta un análisis retrospectivo de bases de datos clínicas y de farmacia en Alemania, en que se observó aumento (3 x) en la incidencia de infarto de miocardio dentro de los 12 meses de iniciada una terapia con clopidogrel + inhibidor de la bomba de protones. Se trata de una señal de alerta que justifica el urgente inicio de ensayos clínicos prospectivos para clarificar el impacto clínico de esta interacción.

Finalmente, un criterioso editorial de M. Friesen, en Canadian Medical Association Journal (CMAJ) de enero 2009, junto con el trabajo original de Juurlink et al en el mismo número (CMAJ. 2009;180:713–8: un análisis poblacional retrospectivo de la interacción clopidogrel - omeprazol en pacientes con enfermedad coronaria), pone en perspectiva los resultados, y advierte que sería prematuro discontinuar el omeprazol en estos pacientes (por el riesgo de sangrado digestivo) y que datos preliminares sugieren que ni la ranitidina, ni el esomeprazol ni el pantoprazol están completamente libres de interactuar via CYP 2 C19.
El estudio de Juurlink et al tiene el diseño "caso-control", en pacientes de 66 años o más, en un marco de 5 años de observación, en pacientes dados de alta con infarto de miocardio y reinternados dentro de los 90 días siguientes. Sobre más de 13.000 pacientes a quienes se prescribió clopidogrel por infarto agudo de miocardio, identificaron 734 reinternados con similar diagnóstico y 2057 controles. El uso de inhibidores de bomba de protones se asoció con un "odds ratio" de 1.27 para reinfarto. No hubo asociación para exposición previa a inhibidores de bomba.
analysis, pantoprazole, which does not inhibit cytochrome P450 2C19, had no association with readmission for myocardial infarction (adjusted OR 1.02, 95% CI 0.70-1.47). El pantoprazol, con mínimo efecto sobre CYP 2 C 19, no incrementó el riesgo.

Con otra estrategia de búsqueda, aparece un artículo de Ho et al, en JAMA 2009, marzo (301(9):937-44.) : se trata de otro estudio retrospectivo de un centro de veteranos en Colorado, USA.
Sobre 8205 pacientes que tomaban clopidogrel al alta institucional, 63.9% recibieron indicación médica de un inhibidor de la bomba de protones (IBP). Ocurrió reinternación o muerte en 20.8% (n = 615) de los pacientes que tomaban clopidogrel sin IBP versus 29.8% (n = 1561) de los que recibían ambos. En análisis multivariado, el riesgo de muerte o reinternación con clopidogrel + IBP fue un odds ratio de 1.25. Aquí no se discriminó el tipo de IBP.

En este punto, vale preguntar: qué rol juega CYP 2C19 en el metabolismo de los IBP conocidos, y de la ranitidina?
Una publicación de Li et al (del Departamento Médico de Astra Zeneca en Suecia) Drug Metab Disposition 2004 Aug;32(8):821-7, lo aclara, utilizando un panel in vitro de cuatro enzimas P450 : (CYP2C9, 2C19, 2D6, and 3A4), analizando por cromatografía líquida y espectrometría de masa , todos los IBP testeados mostraron inhibición competitiva de la actividad de CYP2C19 , con K(i) de 0.4-1.5 microM para lansoprazol, 2-6 microM para omeprazol, 8 microM para esomeprazol, 14-69 microM para pantoprazol, y 17-21 microM para rabeprazol. Pantoprazole fue inhibidor competitivo tanto de CYP2C9 como de CYP3A4. Todos los IBP fueron pobres inhibidores de CYP2D6. El R-omeprazol fue más activo inhibidor de 2C19 que el enantiómero S (esomeprazol). En otras palabras, hay un efecto de clase (in vitro) en la inhibición de CYP 2C19, pero la demostración de relevancia clínica requiere ensayos clínicos prospectivos.

Sobre la ranitidina, sabemos que es metabolizada por varias CYP: 2C19, 1A2 y 2D6 (Chung W et al. Jpn J Pharmacol 2000 Oct;84(2):213-20), por lo que recomendar que se pase a los pacientes en terapia con clopidogrel + IBP a clopidogrel + ranitidina aparece como prematuro e injustificado. De nuevo, faltan ensayos clínicos prospectivos.
Adicionalmente, un pequeño ensayo sobre 47 voluntarios sanos, todos varones, evaluó la interacción farmacocinética y farmacodinámica entre ranitidina y clopidogrel, y entre ranitidina y prasugrel (un IBP desarrollado por Eli Lilly, y a la espera de aprobación por la FDA). La ranitidina no modificó los parámetros farmacocinéticos del clopidogrel, ni los tests de agregometría plaquetaria (Small D, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24 (8): 2251-7.
Aún así, es muy poca información para una decisión que tendría importantes repercusiones. No sabemos si la ranitidina será tan eficaz como los IBP para prevenir el sangrado y otras complicaciones digestivas asociadas a clopidogrel.


Qué hacemos con esta información? La recomendación de la American Heart Assoc. fue no cambiar nada hasta tener evidencia firme. Una posibilidad es preferir pantoprazol, pero... con sólo un ensayo caso-control como "evidencia". Parece insuficiente aval. En la Argentina, el pantoprazol no es mucho más caro que el omeprazol de venta bajo receta.
No tenemos evidencia firme que avale usar ranitidina en términos de protección gastroduodenal.
Mucha ansiedad, pero tenemos que esperar.

Saludos,
Pedro Politi