Clopidogrel: interacciones, polimorfismos farmacogenéticos, evidencias y dudas

Diversas sistemáticas publicadas recomiendan terapia anti-plaquetaria dual (aspirina + clopidogrel) en pacientes con un síndrome coronario agudo o un infarto agudo de miocardio, o con accidente cerebrovascular reciente, o luego de la colocación de un stent coronario de metal desnudo o medicado con sirolimus o paclitaxel. Por otra parte, el riesgo de sangrado gastrointestinal se halla incrementado en estos pacientes, y se recomienda utilizar una terapia gastroprotectora - habitualmente, un inhibidor de la bomba de protones.

El clopidogrel es una prodroga (requiere activación metabólica microsomal, via CYP 2C19), y se han descripto más de 10 polimorfismos genéticos para esta CYP, con relevancia para la terapéutica.
Por otra parte, el omeprazol es una mezcla racémica de R- y S- omeprazol, siendo éste último el enantiómero activo, detoxificado mayormente via CYP 2C19  (y en menor grado, via CYP 3A4 y CYP 1A2).  En otras palabras, el "protector gástrico" podría interferir con la bioactivación del fármaco antiplaquetario.

El problema (previamente comentado en este blog: http://farmacoymedicina.blogspot.com/2009/07/interaccion-omeprazol-clopidogrel.html ) surge a partir de la decisión de la FDA de alertar públicamente sobre una posible interacción adversa entre omeprazol y clopidogrel - link: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm190836.htm
El lenguaje es directo: recomienda no utilizar omeprazol conjuntamente con clopidogrel, ante la posibilidad de menor actividad del fármaco antiplaquetario. Esto se debería a la capacidad del omeprazol de reducir la bio-activación metabólica del clopidogrel, al utilizare inhibir el sistema metabolizador microsomal CYP 2 C19, el cual inactiva al omeprazol, pero transforma al clopidogrel en su metabolito activo.

La FDA, basándose en estudios observacionales y en algunos estudios mecanísticos de bajo número de pacientes, avanzó hasta señalar que esta interacción no sería un "efecto de clase", sino que se evitaría utilizando pantoprazol u otro inhibidor de la bomba de protones. Esta última afirmación podría no ser rigurosamente cierta, y potencialmente apresurada: si bien esta clase terapéutica es detoxificada por el mecanismo CYP 2C19 en modo diferente según la molécula involucrada (con una vida media breve, generalmente inferior a la hora), el omeprazol no es el único inhibidor de la bomba de protones para el cual se haya mostrado una interacción con clopidogrel que reduzca la bioactivación de éste.

Una revisión publicada en Am J Gastroenterol, en 2010 sugiere (sin aportar evidencia dura que avale la recomendación) que dada la breve vida media de ambos fármacos interactuanetes, sería esperable mitigar la interacción adversa con el simple expediente de separar ampliamente la toma de cada uno. Los autores avanzan hasta proponer que el omeprazol sea administrado poco antes de la cena, y el clopidogrel, cerca del almuerzo - pero no ofrecen prueba que soporte la recomendación. Link: http://usagiedu.com/articles/ppiclo/ppiclo.pdf
Nótese que los autores hacen públicos sus potenciales conflictos de interés.


El otro punto de importancia es el impacto de los polimorfismos farmacogenéticos en la eficacia y seguridad del clopidogrel administrado luego de un evento coronario agudo o luego de un stent coronario o carotídeo. La FDA toma nota y alerta sobre una menor actividad antiplaquetaria de clopidogrel en "pobres metabolizadores" (metabolizadores lentos) de este fármaco, y recomienda duplicar la dosis de ataque a 600 mg y la de mantenimiento a 150 mg. Es mucho riesgo y un costo no desdeñable. Hay evidencia?

Estos puntos fueron el foco de la excelente presentación del Dr Eugenio Zabaleta, Doctor en Química Clínica, a cargo del laboratorio del hospital MedCentral, en Mansfield, Ohio. Este hospital viene ubicándose pro varios años como el mejor en el estado de Ohio en lo referente a sus estadísticas de resultados con procedimientos cardiovasculares en accidente cerebral y enfermedad coronaria. La conferencia del Dr Zabaleta fue organizada en Buenos Aires por el laboratorio Manlab como parte de un Simposio sobre Farmacogenética. El Dr Zabaleta presentó diversos casos clínicos "de la vida real", en los que mostró situaciones en que eventos coronarios agudos o bien casos de stroke (accidente cerebrovascular)  fueron evaluados y tratados por un equipo médico en fluido diálogo con el laboratorio de hemostasia, y cómo la tipificación farmacogenética de CYP 2C19 ayudó en la toma de decisiones.

Básicamente, los pacientes con polimorfismos de CYP 2C19 asociados con pobre tasa de activación metabólica de clopidogrel fueron tratados con el esquema de doble dosis recomendado por la FDA, en tanto que en un caso de "metabolismo ultrarrápido" (la variante denominada *17) se optó por combinar omeprazol + clopidogrel, de forma de moderar la tasa de activación del antiplaquetario. El problema es que un porcentaje de los pacientes cae en un rango que no define claramente una conducta óptima, y hace falta incorporar otros aspectos clínicos, radiológicos, etc.

Un elemento adicional en la consideración es que la reciente legislación sobre cobertura de salud en USA establece que las complicaciones evitables de las terapias no serán pagadas por las agencias estatales Medicare y Medicaid, por lo que los hospitales tienen ahora un incentivo económico para reforzar la seguridad de los pacientes y evitar complicaciones. Por otra parte, las diferencias de precios de lista de los fármacos antiplaquetarios se amplían: al caer la patente del clopidogrel original (Plavix), su precio promedio bajaría de 4.50 dólares por comprimido a aproximadamente un dólar, en tanto que el recientemente aprobado prasugrel (Effient, original),más activo que clopidogrel, pero también asociado con más sangrado severo, tiene en USA un precio de 5.50 dólares por comprimido, y muchas coberturas de salud o sguros médicos sólo lo reembolsan ante una justificación médica rigurosa. Por ambos motivos, tiene sentido y ahorra costos el estudio de polimorfismos genéticos de CYP 2C19 en pacientes que van a recibir terapia antiplaquetaria.

La mención de estos tópicos en los prospectos de clopidogrel y de omeprazol, más las serias consecuencias de un eventual sangrado gastrointestinal o de un eventual fracaso del stent o mala evolución luego de un evento coronario agudo o cerebrovascular abren toda una gama de posibilidades: de litigio legal , en base al argumento de si se utilizó la debida diligencia para evitar una cmplicación; de los costos adicionales para hacer frente a la complicación (obstrucción prematura del stent, o bien por el contrario, sangrado gastrointestinal), y finalmente, el elevado costo humano ante un evento adverso potencialmente evitable o parcialmente prevenible.

Es bueno que haya disponibilidad de tests farmacogenéitcos en el país, con la posibilidad de obtener resultados confiables en un tiempo razonable (pocos días hábiles), a partir de una simple extracción de sangre (se examina el ADN de linfocitos de sangre periférica, ya que se trata de un polimorfismo de línea germinal).

Ojalá sea posible establecer un diálogo fluido entre "los clínicos" y "el laboratorio", para beneficio de los pacientes.

Saludos,
Dr. Pedro Politi

Nueva ley de la Ciudad: medicamentos sólo pueden ser vendidos en farmacias. No en quioscos, no en góndolas

http://www.lanacion.com.ar/1424291-remedios-de-venta-libre-en-farmacias-y-tras-el-mostrador

Esta ley de la Ciudad de Buenos Aires surgió de un acuerdo multipartidario, y necesita luego la promulgación por el Ejecutivo porteño y su reglamentación. Se trata de una "ley espejo" o ley de adhesión a una ley nacional previa en el mismo sentido.

Es un pequeño paso, y no serviría de nada sin concientización y educación. Queda muchísimo por hacer... dentro y fuera de las farmacias.

Al menos, la ley deja en claro que "los medicamentos no son golosinas".

Saludos cordiales,

Pedro Politi

Actualizaciones periódicas de la FDA sobre seguridad y riesgos de medicamentos

Se dice que "lo único permanente es el cambio". Y nosotros hemos optado por una vida profesional dedicada a aplicar unos conocimientos que ... cambian siempre.

De tanto en tanto, la FDA tiene una especie de "despertar" y se despacha con cambios en la información sobre seguridad y riesgos de una larga serie de medicamentos.

Como mitigación de tal estrategia, al menos, presenta los datos ordenadamente, y si uno elige hacer click sobre el nombre genérico, aparecen las novedades pertintentes.

Un punto a tener en cuenta es que estas novedades quedan incorporadas al prospecto - es decir, otra cosa más para tener en cuenta al comunicarnos con los pacientes.

Más allá de "para quién (para cubrir a quién)" están escritos los prospectos, una mirada sobre fármacos que uno prescribe a menudo sería una buena forma de confrontar el propio pensamiento médico con las novedades regulatorias.

A continuación, el link a las novedades sobre seguridad y riesgos de medicamentos ya aprobados, comunicadas recientemente por la FDA:

http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm279222.htm

Es posible suscribirse gratuitamente a un boletín periódico (vía e-mail) sobre estas novedades.

Cordiales saludos,

Pedro Politi

Bibliografía y libertad

Durante mi experiencia en la Facultad de Medicina, siete años como alumno y cinco como auxiliar docente de segunda del Departamento de Anatomía, tuve y aun tengo la ventaja de apreciar cómo se comportan diferentes docentes frente a la elección de la bibliografía complementaria a las cursadas regulares. Es precisamente sobre este tema que me permito hacer una disquisición.

¿Cómo es el proceso de compra de una prenda de vestir? Habitualmente, uno o bien busca por sugerencia de terceros, o al pasar por la vidriera se interesa en el objeto. Difícilmente uno adquiriría una prenda sin probarla, puesto que debe ser un acompañante agradable, útil y que dé gusto usar. Citando a un docente de Fisiología, la mejor elección de bibliografía es un acto similar: uno no debería comprar un texto porque se lo indiquen, sino que -por el contrario- la elección debería ser producto de un interés y afinidad por el mismo, que habitualmente surge luego de "probarlo".

Fui alumno de cursos en los cuales la bibliografía ya estaba preestablecida, bajo los más variados pretextos:

• es el libro/manual de la Cátedra

• lo escribió gente de la Cátedra

• está todo lo que te toman

• las preguntas salen de ahí

• los otros tienen errores

• si [el argumento del alumno] no está en uno de los libros de la bibliografía oficial, no es válido

Siguiendo a Paulo Freire, ¿el objetivo de la educación no es liberar a quien la recibe?

Forzar uno, dos o diez textos para un futuro profesional se contradice con el concepto de Universidad, que por definición debería ser el lugar de diferentes perspectivas de un mismo asunto. Entiendo que muchas veces un punto puede tener más de una consideración, y por ello resultar un engorro para el aprendizaje del alumno aun no familiarizado con la materia; en esos contextos, seguramente resulten útiles los apuntes oficiales de las unidades académicas. Pero creo que deben ser elaborados con mucha prudencia y con la participación de un número relativamente importante de docentes, puesto que de lo contrario se corre el riesgo de imponer un criterio en lugar de consensuarlo.

Ojalá que esta entrada sea enriquecida con los valiosos comentarios de docentes y alumnos.

Un final agradecimiento al Dr. Pedro Politi por permitirme expresarme en su blog.


Ignacio Santarelli

La importancia de llamarse Medicamento

A mi criterio, los prospectos representan una herramienta para el usuario que debería aportar nociones básicas y funcionales sobre posología, indicaciones, reacciones adversas y contraindicaciones, particularmente para aquellos medicamentos de venta libre, donde no puede asegurarse la educativa intervención de un profesional de la salud.

Ahora bien, el caso es que, frecuentemente los prospectos resultan complejos compendios que parecieran estar dirigidos a escrutadores de moléculas, abundando en explicaciones complejas y muchas veces inútiles que desafían al potencial lector a llegar al final del mismo. Otros, se reducen a mencionar el nombre genérico, alguna data sobre posología, y aclaran con letras grandes que, a dosis habituales no presenta EA . Incluso un importante número de éstos medicamentos “no cuentan” con prospectos, o son vendidos por blisters o fraccionados, sin el mismo.

Se constituye así una des-información, que reemplazada por las rimbombantes publicidades (a toda hora y en todo espacio) orquestan la construcción del imaginario social de medicamento como alternativa totalmente inofensiva para afrontar cualquier situación de malestar. Así mismo, se instaura su concepción como bien de cambio, en el contexto de una sociedad de consumo, que pugna por la naturalización del consumo de medicamentos.

Insisto, no resulta trivial considerar el papel que tienen los omnipotentes y todopoderosos medios de comunicación masiva en la construcción de éste entramado, donde también participan los profesionales de salud, el estado, las entidades regulatorias; no resulta sorpresa la intensa proliferación de la automedicación en un contexto de insistente invitación a hacerlo por parte de los medios de comunicación. Y los laboratorios, intocables entidades, facturan.

Y facturan en serio.

El mercado de venta libre representaba el 14 por ciento del total de las ventas en 2001 con 49.925.961 unidades. Ese mismo mercado, marketing publicitario mediante, en 2008 había trepado al 26,6 por ciento total de la facturación con 133.500.296 unidades. Y el 2010 cerró con una facturación de casi 1.700 millones de pesos y alrededor de 150 millones de unidades; el expendio y consumo de medicamentos de venta libre se incrementó 196,69 por ciento entre 2001 y 2010 en unidades¹.

¿Es que nuestra población se enferma más, disminuye el umbral de padecimiento, o un mágico sentimiento de Fé nos dirige compulsivamente a consumir medicamentos??

Juan Tonelli, director ejecutivo de CAPEMVeL (Cámara Argentina de Medicamentos de Venta Libre), comenta al respecto "alguno optará por interpretar que el aumento responde a que la gente los toma como si fueran caramelos, pero la forma correcta de verlos es que ahora la población tiene más acceso a los medicamentos y el que los toma busca obtener una mejor calidad de vida"².

Veamos qué impacto tiene tal particular acceso a los medicamentos… Según estudios realizados por la Universidad Maimónides y el Instituto Argentino de Atención Farmacéutica (Iadaf), la publicidad de medicamentos incita a la automedicación o al mal uso de fármacos, problemas que se cobran en la Argentina unas 21.800 vidas por año Un 30% corresponde a la automedicación³.

Los números sobre muertes, unidades vendidas, ganancias generadas, pueden resultar gráficos, pero puede prescindirse fácilmente de los mismos para vislumbrar éste llamativo fenómeno… ésta tarde encontré en mi casa el folleto de una reconocida cadena de comercios de medicamentos (y caramelos, pilas, floreros y chirimobolos de cualquier índole) en el que se promocionaba llevar dos productos al precio de uno… el espectro de productos incluía desde cremas antiage y barritas de cereal hasta medicamentos de venta libre… la misma cadena de “farmacias” que ubica los medicamentos de venta libre en la misma góndola que los alfajores y caramelos, y los mágicos suplementos dietarios bien cerca del sector farmacia…

Esta problemática exige de manera urgente el compromiso de los profesionales de la salud, y quienes aspiramos a ello; debemos asumir nuestra responsabilidad de generar conciencia sobre el uso y abuso de medicamentos, de impedir que se transformen en una mercancía, informando, denunciando la contaminación informativa que los laboratorios siembran en nuestra sociedad, sacuediéndo conciencias (particularmente las propias) sobre “temas incuestionados”, asegurando que se establezcan las restricciones adecuadas.

Es nuestra responsabilidad.

Hasta cuando seremos marionetas de un sistema que pretende filtrarse y facturar sobre todos los aspectos de nuestras vidas?

¹ http://www.apm.org.ar/es/template.asp?prensa/2011/06/11-06-05.html

² http://edant.clarin.com/diario/2010/01/24/sociedad/s-02126083.htm

³ http://www.lanacion.com.ar/1124110-mueren-21800-argentinos-al-ano-por-mal-uso-de-medicamentos

Sobre prospectos y otras cuestiones.

(Reflexión surgida a partir de los articulos sobre vademecums y prospectos en este mismo blog)

Creo que la discusión sobre los prospectos y vademecums, a quienes van dirigidos y que información tienen o deberían tener, está incluida en el debate sobre que tipo de medicina tenemos y porque tipo de medicina tenemos que luchar (entiéndase luchar como construir desde la resistencia). ¿Cómo nos paramos frente a los medicamentos?, ¿Quiénes determinan lo que sabemos sobre ellos, nosotros o los laboratorios?, ¿Qué podemos hacer para mejorar?

La salud se ha visto convertida en una nueva mercancía, la salud no es un derecho es algo que se compra y se abona en caja.

En ese contexto, ¿a quien va dirigido un prospecto por ejemplo? Al cliente.

Uno de los chicos describía (en la sección de comentarios del blog) como era el prospecto de un suplemento vitamínico de venta libre (Berocca), más que a un elemento informativo me remitió a un instrumento de publicidad: no es relevante la posología, las interacciones o los efectos adversos del producto o bien lo dejamos en segundo plano. Ahora los medicamentos cuentan con grandes campañas publicitarias donde apelan a la simpatía para vender su producto.

Me viene a la cabeza la publicidad de Anaflex y su “¿Si la inflamación no se va, el dolor vuelve?”.

Comprobé que la campaña había sido eficaz cuando mis propios amigos me hicieron exactamente esa pregunta, esperando que mi respuesta fuera la de la publicidad.

Incluso la gente de Bayer realizó hacer una simpática animación en la página Web donde inflamación (una señora regordeta) y dolor (un señor alto flaco) caminan por toda la pantalla dejando a su paso un tendal de inflamación y dolor (www.anaflex.com.ar).

Entonces, la publicidad vuelve al fármaco un amigo, alguien en quien uno confía.

En algún punto lo vuelve algo inocuo, cuando en realidad no lo es.

En letra minúscula la publicidades sobre medicamentos de venta libre rezan: “ante cualquier duda consulta a su medico”, o un locutor dice “Ante cualquier duda consulte a su médico que seguro se lo va a recomendar”.

De alguna manera el paciente quedo solo frente al laboratorio y a toda la artillería de su departamento de publicidad.

Frente a ese panorama el paciente requiere el prospecto como fuente de información. Pero no cualquier información, se requiere que sea información clara, concisa (como bien se dijo en el blog, no por eso errónea) sin lenguaje técnico y con información que para él sea relevante (¿como tomarlo?, ¿con las comidas?, ¿separado de las comidas?, ¿que pasa si me olvido de tomarlo?, ¿y si tomo de mas?, ¿donde voy?, ¿a donde llamo?, ¿que hago si aparece algún efecto adverso?, ¿Cuales son los que pueden aparecer?)

El lenguaje técnico aleja, el paciente que no entiende el prospecto lo descarta como elemento informativo. Y esto es importante principalmente en los medicamentos de venta libre, dado que no hay participación del medico que explique, pero es importante para drogas que se expenden bajo receta también. Una buena explicación del medico sobre como manipular el medicamento acompañado de un prospecto al que el paciente pueda recurrir en caso de interrogantes que puedan surgir, permitirá un mayor éxito terapéutico y menor aparición de efectos no deseados por errores en su uso.

También es imperioso revisar la actividad del medico, ¿que motiva al medico a recetar una marca u otra? En muchos casos será la eficacia, en otros el trabajo fino de los laboratorios y las millas acumuladas por congresos en Cancún. Entonces no es solo el paciente el que necesita buenas fuentes de información y que esta sea precisa y clara. Cito el artículo del blog sobre el vademécum:

“La realidad muestra que muchos vademécum son emprendimientos comerciales de índole editorial y de publicidad, los cuales, sometidos a una serie de presiones, y con el imperativo de la ganancia operativa, no pueden/ no saben / no quieren tomar la decisión dura: que la adecuada información al profesional esté por encima de las consideraciones comerciales y de venta.”

Por lo tanto la misión es doble, no solo necesitamos redefinir el prospecto sino también el vademécum. A quienes está dirigido, que debe decir, como debe decirlo.

Por último creo que también es necesario plantearse cual es el papel del Estado y de las políticas de salud pública en este tema. Cuál es el papel que tienen y cual el que realmente es necesario que adopten los organismos de control. Sabemos que la presión de los laboratorios es muy fuerte. Aun con ese cuadro de situación tiene que haber posibilidades de cambiar un poco las cosas. De empezar a marcar ciertos limites.

No por capricho, ni por autoritarismo sino simplemente porque en cosas como estas se va la salud de mucha gente.

Ailín Laso. Estudiante de Medicina. UBA.

Ticagrelor: antiplaquetario aprobado para síndrome coronario agudo

La FDA aprobó en este mes de julio el ticagrelor, un nuevo agente antiplaquetario oral, antagonista del receptor P2Y12 en la membrana plaquetaria, en pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable, infarto agudo de miocardio con o sin desnivel del ST). El ticagrelor es activo por vía oral, requiere una dosis oral de carga, se metaboliza via CYP 3A4, y tiene ensayos clínicos como monodroga y en combinación con aspirina. Presenta una interacción médicamente relevante con simvastatina (y posiblemente con otras estatinas que se metabolicen via CYP 3A4), por la cual aumenta el riesgo de rabdomiolisis. No debe asociarse con inductores o inhibidores fuertes de CYP 3A4 y requiere precaución en presencia de disfunción hepática. Como todo antiplaquetario, el mayor riesgo serio es el de sangrado excesivo.

Vale mencionar que se recomienda suspender el ticagrelor 5 días antes de un procedimiento de by-pass aortocoronario (por lo tanto, los pacientes candidatos a este procedimiento en agudo no deberían iniciar terapia con ticagrelor). El fármaco no redujo el riesgo de accidente cerebrovascular.

Como con todo fármaco recientemente aprobado, serán la farmacovigilancia - y futuros ensayos clínicos - los que arrojarán más luz sobre su balance riesgo-beneficio.

El prospecto aprobado por la FDA puede consultarse en: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022433s000lbl.pdf

Indacaterol aprobado por FDA - a dosis muy inferiores a las europeas

Hace pocos días, la FDA aprobó una dosis "baja" (75 microgramos por inhalación de polvillo) de indacaterol, un agonista beta-2 adrenérgico de larga acción, para tratar los síntomas de broncoespasmo en enf pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En Europa, la agencia supranacional EMA había aprobado anteriormente dosis de 150 y 300 mcg de indacaterol.

La FDA aclara que el indacaterol NO está aprobado para asma ni para crisis de EPOC con deterioro agudo.

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022383s000lbl.pdf

Saludos,

Pedro Politi

Proyecto de ley sobre producción pública de medicamentos

El proyecto de ley sobre producción pública de medicamentos que tiene media sanción en el Congreso llega tarde y... a demasiado poco.

Hay casi 40 laboratorios de producción pública, establecidos en diferentes niveles: nacionales (incluido el de las Fuerzas Armadas), provinciales (Laboratorios Puntanos; el rionegrino de Viedma, entre otros), municipales (el mal llamado "Talleres Protegidos", inicialmente fundado por Ramón Carrillo en la Ciudad de BA para producir todos los tuberculostáticos, transferido a la Ciudad en los 90) y universitarios (Hemoderivados de Córdoba, el único habilitado por ANMAT para comercializar sus productos; el Biológico de La Plata, capaz de producir vacuna BCG para todo el país y generar saldo exportable) y finalmente, algunos de naturaleza mixta, nacional-provincial (Hospital Posadas).

El "gran logro" del proyecto se basaría en "dar permiso" a estos laboratorios para producir menos de una docena de medicamentos en formulaciones orales (lo menos sofisticado posible) que actualmente el Estado compra a laboratorios comerciales, nacionales y extranjeros, con fondos de organismos internacionales de crédito (más fondos propios) para el programa Remediar (que podría describirse como "un parche para mi país; un rescate para los laboratorios": menos de 40 medicamentos, mal distribuidos, peor controlados, para hacernos creer que "eso es Salud").

La gran mayoría de los laboratorios de producción pública de medicamentos requerirían inversiones en adecuación edilicia para ajustarse a las normativas de la ANMAT. De otro modo, no podrán acceder a la habilitación que les permita comercializar sus productos ni transportarlos a través de fronteras interprovinciales. Los montos necesarios representarían mucho menos que lo asignado por el Estado al programa "Fútbol para Todos", y permitirían que el propio Estado adquiriese medicamentos a un precio que - tentativamente - se ubicaría entre 20 y 40 veces menor. Una producción moderna y de calidad podría retener el "talento argentino", proveer una base tecnológica estratégica, evitar maniobras de desabastecimiento, fijar precios en el mercado, enfocarse en enfermedades huérfanas y problemas sanitarios regionales, con una mirada independiente. Pero quienes redactaron el proyecto probablemente teman "pedir demasiado". "Medicamentos para todos" no es, después de todo, un objetivo alcanzable en forma realista en el corto plazo. ¿Por qué no decirlo francamente?

La dura realidad es que tras tantos años de decisiones políticas en contra de los laboratorios públicos (más algunos aprietes), hasta se les podría conceder algo - un poquito - y quedar bien, de paso.

También, cabe preguntarse: ¿por qué justamente ahora, luego de tantos años? La legislatura porteña rechazó un proyecto mucho más avanzado que éste, en el año 2005. Sería interesantísimo leer la versión taquigráfica de esos debates.

Definitivamente, esta reflexión lleva a ver el proyecto - que tiene sus aspectos positivos - como una cortina de humo, un gatopardismo. Esto no es "actuar decisivamente en salud". Para eso, habría que desarmar el status quo, repeler el decreto 150/92 de Menem que modificó arbitrariamente la ley de medicamentos nro 16.463 de 1964, redirigir a la ANMAT (también creada por decreto y mayormente bajo intervención). Si los mecanismos que mantienen el sistema actual no han sido modificados luego de casi 12 años de finalizado el gobierno que los generó... no habrá que pensar que "son funcionales al poder" - el de turno - y que por eso mismo son intocables?.

Dr. Pedro M. Politi

Boceprevir y telaprevir, dos inhibidores de proteasas orales para los nuevos "combos" en hepatitis C

Dos recientes decisiones regulatorias de la FDA habilitaron el uso clínico de boceprevir y telaprevir, inhibidores orales de proteasa NS3/ 4, en combinación con peginterferón (interferón pegilado) y ribavirina, en la terapia de la hepatitis C.

Ambos fármacos tienen el aval de ensayos clínicos de fase III, contra placebo, en adición al doblete estándar (peginterferón + ribavirina). El telaprevir tiene, además, ensayos positivos en pacientes con coinfección HCV + HIV. Las ventajas del boceprevir son otras: una alianza estratégica entre Merck y Roche para la comercialización compartida del producto, junto a su "combo" de peginterferón + ribavirina.

Ambas terapias se emplean por un tiempo flexible, de modo que los pacientes más rápidamente respondedores reciben tratamiento más breve: entre 12 y 48 semanas. Tanto boceprevir como telaprevir (incorporados al "combo") reducen significativamente la carga viral, aún en pacientes infectados con el virus de genotipo 1 - tradicionalmente poco respondedor a la terapia estándar- y en pacientes previamente expuestos a terapia antiviral. Los efectos adversos comunes incluyen rash cutáneo y anemia, entre otros. El precio que piensan cargar los laboratorios es una poderosa limitación a la accesibilidad de estos nuevos fármacos: en promedio, unos 1.100 dólares semanales - en adición a los 15.000 a 30.000 dólares que cuesta en USA y Europa la terapia estándar con peginterferón + ribavirina. Mucho más allá de lo que un paciente pueda pagar. En otras palabras: negociarán los laboratorios con los gobiernos y otros terceros pagadores - a la manera habitual. Muy probablemente, los pacientes afiliados a mecanismos de cobertura con menor poder de lobby verán pasar de lejos estas nuevas terapias.

Hay nuevas terapias, pero no estarán disponibles para todos.

Dos nuevos inhibidores de proteasa viral para la terapia de la hepatitis C

Con las dos recientes decisiones de la FDA, por las que se aprobó el uso de dos inhibidores de proteasa viral (boceprevir, de Merck y telaprevir, de Vertex) en combinación con un esquema estándar de interferón pegilado (peginterferón alfa 2 a o 2 b) subcutáneo, más ribavirina oral, en la terapia de la hepatiitis C, se produce un doble evento regulatorio nuevo en hepatitis C, luego de 10 años de "sequía".

El telaprevir y el boceprevir comparten una indicación en un "combo" con interferón pegilado y ribavirina, un perfil de toxicidad caracterizado por anemia y erupción cutánea seria, y una ventaja en la tasa de supresión de la carga viral en pacientes con hepatitis C, incluidos los genotipos adversos. El telaprevir agrega actividad en coinfección HCV + HIV.

El precio fijado por los ejecutivos de ambas empresas es de unos 46.000 dólares por tratamiento (siendo que el tratamiento fluctúa entre 12 y 48 semanas), a lo cual hay que agregar los costos del peg-interferón y de la ribavirina: entre 15 y 30.000 dólares.

Mientras se saluda la buena nueva ("hay una nueva terapia") persiste la inquietud ("para quiénes?").

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Suplementos dietarios versus medicamentos: no merecen el mismo trato

Los suplementos dietarios son productos de origen mineral, vegetal o animal, utilizados en principio bajo la premisa de aportar sustancias o micronutrientes potencialmente beneficiosos para el cuerpo humano. La legislación estadounidense sobre suplementos dietarios prohibió a la FDA requerir ensayos clínicos y "evidencia" de eficacia y seguridad antes de incorporarlos al mercado, pero... requiere a la misma agencia que "garantice la seguridad". A cambio, los suplementos dietarios no pueden ser promocionados con ninguna "indicación" ni referirse como útiles o beneficiosos en ninguna patología. Su etiquetado puede declarar "aporta zirconio" (por ej), o "aporta cartílago de tiburón" (¿con qué finalidad médicamente relevante?), o "para la próstata" (no informa mucho, verdad?). En resumen, una legislación que es un monumental despropósito. Una contradicción de términos.

Tal legislación no protege a los pacientes ni a los consumidores: en los EEUU hubo estimativamente más de un centenar de eventos adversos graves con el té de Ephedra, cuyo principio activo, efedrina, aumenta el consumo de oxígeno miocárdico y sería muy lesivo para pacientes con enfermedad coronaria. Pero es un suplemento dietario, y por tanto... intocable.

Cierto es que muchos medicamentos aprobados en nuestro país debieran haber sido retirados del mercado hace años. Pero no se gana nada (y se pierde mucho) incorporando más productos sub-estudiados, propulsados por campañas masivas de promoción.

En nuestro país, que desde el decreto presidencial nro 150 de 1992 es un verdadero "sumidero" de especies moleculares aprobadas con una variedad de criterios diferentes en diversas latitudes, los suplementos dietarios coexisten con los medicamentos, en parte por malas decisiones de la ANMAT al respecto. Así, por ejemplo, el hipérico (hierba de San Juan), poderoso inductor enzimático, se vende como medicamento antidepresivo (caramba!) sin ensayos que documenten adecuadamente esta "indicación".

Los médicos debemos estar atentos a esta confusión de términos, y por lo menos, no prescribir nada de cuya eficacia y seguridad no podamos estar convencidos. Que los datos (los ensayos clínicos aleatorizados) nos guíen. Después de todo, la mejor pregunta para hacer a un candidato a ser prescripto es: "¿a quién le ganaste?".

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

Control de la constipación o íleo por narcóticos: Antagonistas opioides de acción periférica

Hasta hace poco tiempo no había herramientas farmacológicas para revertir la constipación severa o el íleo causado por agonistas opioides. Esta situación era invocada como un serio obstáculo para acceder a una adecuada analgesia, y en algunas situaciones, directamente disuadía a algunos médicos de siquiera intentar proveer alivio del dolor a pacientes considerados en alto riesgo de este tipo de complicaciones. Ya no más: hay disponible en el país un antagonista competitivo de los receptores opioides, el cual se caracteriza por su naturaleza polar, que le impide atravesar la barrera hematoencefálica. Me refiero a la metil-naltrexona. El producto se administra por vía subcutánea, en forma diaria. Ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego, versus placebo, mostraron que la metil-naltrexona estimula el tránsito intestinal previamente alterado por opiáceos, y restablece el peristaltismo, comenzando en pocas horas. Sus efectos adversos comunes: meteorismo, dolor abdominal cólico.

Lamentablemente, este fármaco tiene un proveedor único en la Argentina, por lo que su precio es de más de 300 pesos por ampolla. Se expende en envases de una ampolla de 12 mg. Entiendo que el precio en EEUU fue inicialmente de 42 dólares por ampolla; realmente, el precio de lista fijado para nuestro país resulta excesivo. Sepamos utilizar el producto con el mejor criterio.

Creo que retomando lo expuesto por Maia Kalstein, ya no queda excusa en pie para no brindar adecuada analgesia a los pacientes que la necesitan.

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

¿Qué duele más? ¿Ver sufrir al Otro o asumir responsabilidades? Descubra su umbral para el dolor...

Hola!
Me gustaría compartirles una experiencia que tuve en el hospital en el que estoy haciendo la UDH.
Resulta que hace unas semanas nos tocó hacerle la anamnesis a un paciente de 81 años internado por haber cursado un infarto agudo de miocardio, concomitante a una insuficiencia cardíaca. A todo este encuadre clínico, se le superpuso una constipación de cuatro días de evolución, para lo cual los médicos le habían administrado una batería de laxantes sin tener éxito alguno hasta el momento en que lo vimos.
Así fue como comenzamos el interrogatorio, el cual rápidamente se convirtió en una escena patética entre nuestras preguntas "para hacer la tarea bien" y los gemidos del dolor que sentía este señor por los retorcijones de sus intestinos.
Frente a esta situación, pregunté si no podían aliviarle el dolor y me respondieron que de hacerlo, tendrían que interrumpir el peristaltismo y retrasarían aún más la evacuación.
Volví a mi casa y avergiüé: ¿existe la combinación terapéutica laxante más analgesia?
La respuesta es sí.

Entonces, analizando esta penosa e injusta situación, se ven distintos niveles de conflicto.
Desde lo más fácil y superficial.
Hay que aclarar que el manejo puntual del dolor en este tratamiento laxante implicaría el uso de tres fármacos al mismo tiempo, lo que exige saber acerca de tres dosificaciones, tres espectros de efectos adversos y posibles interacciones. Si de esto no sabe un médico, quién más? Imperdonable.
En otro nivel, si son tres fármacos versus uno “con un poco de dolor”, la segunda opción es claramente más barata. Le echamos la culpa al subdesarrollo, al pami o a los gobernantes? Imperdonable.
Yendo un poco más profundo, hay una participación directa de los médicos que aceptan al dolor como componente escénico del paciente internado. Hay un margen de sufrimiento y quejosidad esperados, desatendidos e ignorados. El umbral de reacción para iniciar una terapia analgésica está demasiado alto. ¿Es un sesgo de la trajinada y desbordada práctica médica? Con mirarle la cara, la postura o preguntar “¿algún dolor?” alcanza. Este punto se entiende mejor haciendo la analogía con lo que nos pasa a todos cuando vemos a una persona tirada en la calle durmiendo, sumida en su miseria irrevocable. La mayoría aprende a negarlo rotundamente. Tanto, que podemos pasarles por al lado hablando por celular a los gritos diciendo “No! Pizza de cebolla no! Mejor napolitana! La de cebolla me deja mal aliento!”. Aunque ambas posturas negadoras e ignorantes son reprochables, la del médico con el dolor del paciente es absolutamente imperdonable. Si uno piensa que no tiene forma de ayudar directamente al tipo que duerme en la calle, no puede aplicar la misma lógica con el paciente que está atravesado de dolor. Tenemos las herramientas para hacerlo y a la brevedad.

En todos los niveles, el factor común de lo que falta es el sentido del compromiso y la responsabilidad.
Propongo un agloritmo para el cambio de actitud y perspectiva.
Primero, sensibilizarse en el tema y estar atentos al sufrimiento del otro (ver más películas tristes con pacientes terminales si es necesario). Si hay dolor, molestias o quejas, buscar la manera de aliviarlo inmediatamente.
Si nos encontramos justificándonos en la inacción y falta de tratamiento, buscar rápido un baño con espejo y mirarse un rato con la pregunta “¿Si yo no me hago cargo, quién se va a querer ocupar del dolor de mi paciente?”. Si usted se responde “otro”, quédese en el baño más tiempo frente al espejo. Si se responde “el yo médico”, salir del baño y movilizar los medios para acceder al tratamiento (esto incluye informarse).
Si no logra decir “yo” y sigue diciendo “otro”, quédese en el baño y no salga más. Le haría un favor a la medicina decadente.

Gracias por su atención.

Maia Kalstein

¿Prospectos = Vademecums? Importancia de estas herramientas en la Automedicación

Prospecto: "información escrita dirigida al consumidor o usuario, que acompaña al medicamento." Definición de Wikipedia. Creo que es importante que nos planteemos si realmente esa información está dirigida al consumidor, y si ese consumidor fue también paciente. Es decir, si es una persona que padece física y corporalmente, y especialmente si está bajo ATENCIÓN MÉDICA, o si se está automedicando y autodiagnosticando.

Por un lado, si está bajo atención médica también hay que tener en cuenta la calidad de ésta. O incluso si el médico le explicó bien al paciente cómo seguir el tratamiento. Pero si el paciente cuando llega a la casa no se acuerda, ¿a qué recurre? ¿Al prospecto? Claro es el ejemplo de los anticonceptivos, lo vimos todos cuando Jesica lo llevó el jueves a la clase.

¿De qué sirven los prospectos que solemos ver?

¿Para cubrir legalmente al laboratorio? Entonces… lo único que importa es el dinero, y no tener problemas legales en la búsqueda de este bien material. ¿Y la salud? ¿No importan las consecuencias de la falta de información clara para el paciente?

Algunos (prospectos) utilizan eufemismos: "efectos secundarios" o "colaterales" en vez de "efectos adversos”. Esto es como en los estudios en los que se comprueba que el fármaco a prueba tiene más efectos adversos que el control y se dice “con el control obtenemos más eficacia”, para no decir que el que pusimos a prueba no sirve (ejemplo, ensayo VIGOR con rofecoxib: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200011233432103). Para interpretar cualquier texto hay que tener en cuenta cual podría ser el objetivo del emisor, si su objetivo es vendernos algo, claramente van a utilizar eufemismos y tenemos que tener los ojos bien abiertos.

Se justifican diciendo que buscan no inquietar a los pacientes. ¿Muy paternalista? ¿Preferimos que nos oculten la información, o nos mientan para que no nos preocupemos? ¿O preferimos que nos den todas las herramientas para poder elegir con criterio y fundamentos?

¿Los prospectos son para los médicos?

El médico tiene conocimiento, libros, tiene el vademecum, y también si quiere puede utilizar los prospectos, ¿y el paciente? Bien, gracias. El paciente necesita información para intentar acercarnos lo más posible al consentimiento informado. Nosotros como futuros profesionales nos podemos plantear si nos importa que el paciente entienda lo que decimos en la consulta, y se vaya del consultorio con una idea clara del tratamiento que debe hacer. Una experiencia que me demostró que muy pocas veces sucede esto fue en un centro de salud en el que la ginecóloga le dio pastillas anticonceptivas a una adolescente, le explicó cómo debía tomarlas. Al encontrarme en el pasillo del centro de salud con la paciente le pregunté si realmente había entendido cómo debía tomar las pastillas. La respuesta fue “no”, se lo volví a explicar y a escribir. Como ella habrá muchas más, y si no se encuentran con alguien que les explique irían a leer el prospecto de los anticonceptivos con letra tan pequeña y tan extensos? Supongamos que sí, ¿lo entenderían REALMENTE?

Muchos pacientes dicen leer y entender los prospectos; el primer paso para resolver un problema es reconocerlo, saber que existe.

Estoy de acuerdo con lo que dice Pablo que debería contener el prospecto y las formas. Buscando en casa encontré uno entre tantos que realmente creo que sirve para los pacientes, pero es de un medicamento de venta libre, y cuando lo compré en la farmacia me dieron la opción de comprar sólo el blister, si compraba sólo el blister, chau prospecto, éste iba a quedar en la caja. Entonces por un lado hay que lograr que todos los medicamentos tengan prospectos claros para el paciente con la información adecuada y por el otro, en el de medicamentos de venta libre habría que brindar un prospecto por cada blister. Y todos los agentes de salud (incluyendo los farmacéuticos) deberíamos tomar conciencia de la importancia que tiene brindar adecuadamente la información.

Los farmacéuticos, espero que no todos, no brindan asesoramiento sobre los medicamentos de venta libre e incluso venden libremente medicamentos de venta bajo receta. Levante la mano quien nunca vio algo por el estilo. Aquí es dónde nos podemos preguntar si no sería mejor tomar el modelo que se utiliza en algunos lugares de España dónde los farmacéuticos están capacitados para orientar a los pacientes en la toma de medicamentos para muchas enfermedades y dolencias “comunes” pero no son un sustituto del médico si lo que tiene es un problema más grave.

¿Esto contradice a una de las premisas que promueve el uso racional de medicamentos en la población? ¿O quizás es mejor dar esta opción y que consulten con el farmacéutico antes de que haya automedicación o consultas médicas excesivas?

Un gran tema de debate, no para juzgar a los farmacéuticos españoles, sino para pensar si es o no una medida que pudiera disminuir la automedicación en Argentina.

Por empezar tendrían que hacerse prospectos para los pacientes, y si los medicamentos se venden por blisters, debería haber un prospecto por cada blister y el farmacéutico tomar la responsabilidad de entregarlo a cada paciente y comentarle la importancia de su lectura.

Como médicos debemos tomar el compromiso de asegurarnos de ser claros con nuestros pacientes, sobre todo cuando se trata de indicarles el tratamiento.

Como pacientes tomemos conciencia de que los medicamentos son para curarnos pero que también pueden enfermarnos.

Con respecto a los vademecums creo que lo que pide Pedro no es demasiado, sino lo que deberían contener. Sabemos que existen límites de espacio, pero más limitados vamos a estar si ponemos el espacio publicitarios por sobre el espacio informativo de calidad.Sí, la empresa debe subsistir, pero quienes utilizamos los vademecums podemos pagar por ellos, o, el sistema podría cubrir parte de éste gasto, o se podría dar espacio para publicidades, pero sin extremos, sin priorizar el marketing. Y claramente publicitando un producto confiable y no el que pague más.

Estoy de acuerdo con que es responsabilidad de la ANMAT realizar el análisis de los vademecums, pero si ésta no lo hace nosotros tenemos que poder realizar un análisis crítico sobre el vademecum que utilizaremos, y mientras tanto reclamar a las autoridades regulatorias que cumplan con las responsabilidades que supuestamente toman al momento de asumir el control.

¿Automedicación en Argentina?

Es claro el fetichismo que se genera frente a los medicamentos. Éste hace que además de sobrevalorar algo, lo consumamos en desmedida, lo que me da el pie para hacer referencia al artículo “La Patria Pastillera” (http://www.cancerteam.com.ar/braco25.html), la conclusión del principio: “que nuestra sociedad vive inmersa en una verdadera dependencia química". Claro ejemplo el del clonazepam, esta tan sobrevalorado, que se toma en desmedida, sin autorización médica, “porque lo toma mi vecino y puede dormir mejor” (por decir algo). “Anécdota” (más que para reír era para llorar) de marzo del corriente año, una compañera del gimnasio comentaba que otra compañera le conseguía el clonazepam, y que lo tomaba cuando estaba muy ansiosa o nerviosa, y dependiendo del grado de ansiedad tomaba 0,25 o 0,5 (o algo así entendí yo que escuchaba sólo por compartir el mismo espacio), acto seguido la compañera que conseguía el medicamento dice: “yo le ponía un cuartito en el café a mi marido” (ohhhhhhh my god!!!!!!!!!!!!!!) por un lado no podía creer lo que escuchaba, y esperaba que fuera broma, por el otro lo creía posible, cosa que me decepciona aún más, y por otro lado pensaba si comentar algo o no. No dije nada, no las conozco y no sabía como podían tomar mi rechazo total a tales comentarios, quizás cobarde mi decisión. Sin embargo, en mi casa, mi papá y su pareja también toman clonazepam, la diferencia es que a ellos si les doy mi opinión totalmente en contra de que lo hagan, obviamente que lo siguen haciendo, pero si también tanta gente fuma aún sabiendo el daño que hace, y aún sabiendo que le hace daño a los que más cerca suyo están… ¿cómo hacer para revertir estas conductas? (“Use the Force”, no?).

Reconociendo los orígenes de la automedicación que se plantean en el post del blog (http://farmacoymedicina.blogspot.com/2009/02/automedicacion.html) creo que deberíamos considerar la importancia del rol del farmacéutico para ayudar a los pacientes, y en caso de que se soliciten medicamentos de venta bajo receta la importancia del farmacéutico como agente de salud y no como comerciante que lo único que busca es vender, vender y vender.

Perdón, Pedro, pero no estoy de acuerdo con la primera conclusión del artículo “la automedicación llegó para quedarse y expandirse. Hay que vivir con ella” O sí, hay que vivir con ella, si nos quedamos con los brazos cruzados. Si nos movemos, hay que revertirla, hay que educar para que se tome conciencia de la importancia que tiene consultar antes de tomar el medicamento y no consultar ante la presencia de efectos adversos cuando ya podría ser tarde. Sí estoy de acuerdo con las otras dos conclusiones, y con estas se puede aclarar “hay que vivir con ella” y seguiremos viviendo con ella (la automedicación) si no tomamos las medidas necesarias para cambiar la situación.

Saludos,

Pamela

Terapia del dolor: ¿abandono del compromiso profesional, fracaso educativo o qué?

Es conocido que en el tratamiento del dolor severo, los médicos - en general - no obtenemos una buena calificación. Las falencias se agravan si nos enfocamos en los resultados del tratamiento del dolor crónico severo, del cual el dolor asociado a cáncer es un paradigma.

El "exposé" de la atención médica incluye situaciones que nos avergüenzan y nos llevan a preguntarnos en qué fracasamos en la etapa educativa. Por ejemplo, se reportó en los años noventa que un 40% de los pacientes oncológicos ambulatorios no alcanzaron adecuado alivio de su dolor - en instituciones universitarias estadounidenses, y que para colmo de males, factores como sexo, raza y edad resultaban predictivos de la probabilidad de recibir terapia apropiada y obtener alivio (N Engl J Med 1994; 330:592). La gran mayoría de los niños internados con dolor crónico severo no obtuvieron alivio, y entre 25 y 35% de los niños ambulatorios tampoco lograron liberarse del dolor, según otra publicación (Journal Ped Onc Nurs 2003; 20: 26). Un porcentaje similar (24-38%) de una serie de 4000 ancianos en instituciones geriátricas reportaron sufrir dolor diariamente, y 26% de ellos no recibieron ninguna medicación analgésica. Por otra parte, 50% de los adultos que fallecen internados sufren dolor moderado a severo en los tres últimos días de vida (J Amer Med Assoc 1995; 274: 1591).

O sea que ... ¿ni siquiera tenemos compasión (como colectivo médico) de los niños sufrientes ni de los pacientes agonizantes?. Si es así, nos hallamos muy lejos de casa.

¿Cómo hemos llegado a esta situación? Hay múltiples factores culturales (incluida la percepción que "el dolor es inevitable"), institucionales (la decisión del más alto nivel, sostenida por todo el personal, de ser altamente competentes y efectivos en la atención al paciente con dolor), profesionales (el temor a incurrir en problemas legales o regulatorios derivados del uso de analgésicos opioides; el desapego a involucrarse con pacientes gravemente enfermos), entre otros. Pero ninguno de ellos constituye una excusa válida.

Las herramientas adecuadas para brindar alivio a más del 90% de los pacientes con dolor agudo o crónico severo están disponibles. Existen numerosos profesionales altamente capacitados y mecanismos de formación médica y actualización continua. Muchas de las terapias ni siquiera son costosas - en particular, visto el costo de numerosas técnicas diagnósticas y terapéuticas actuales.

Ofrezco algunas reflexiones adicionales, considerando qué podríamos hacer para modificar esta situación, en un escrito publicado hace unos años:

http://www.cancerteam.com.ar/foro005.html

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

Inhibidores orales de trombina y de factor Xa

La gama de fármacos anticoagulantes activos por vía oral viene expandiéndose con dos importantes nuevas categorías: la de inhibidores directos de la trombina, y la de los inhibidores del factor Xa (activado). Al momento, se trata del dabigatrán y del rivaroxabán, respectivamente.

El dabigatrán fue aprobado por la FDA en octubre 2010, para la prevención de accidente cerebral y tromboembolismo en pacientes con fibrilación auricular. En 2008, Canadá aprobó su uso en la prevención de tromboembolismo venoso luego de cirugía de reemplazo de rodilla o de cadera. Este fármaco tiene baja ligadura a proteínas plasmáticas, y es excretado mayormente como droga activa a través de la orina, por filtración glomerular, de modo que requiere reducción de dosis ante deterioro de la función renal. Su vida media es de 11 hs - con función renal normal. Pacientes ancianos exhiben niveles plasmáticos 40% superiores a los observados en adultos jóvenes. Los inhibidores de la glicoproteìna P (quinidina, amiodarona) reducen la depuración plasmática del dabigatrán. Pertenece a la clase C de riesgo fetal (evaluar balance riesgo/beneficio). El dabigatrán resultó "no-inferior" a warfarina en la terapia del tromboembolismo venoso en etapa aguda (Schulman NEJM 2009 ;361:2342) y "no-inferior" a enoxaparina en una posología "europea" de 40 mg s.c. diarios en el posoperatorio de reemplazo de rodilla (Eriksson J Thromb Hemost 2007; 5: 2178 ). Sin embargo, dabigatrán fue inferior al esquema "estadounidense" (enoxaparina 30 mg dos veces diarias;

Ginsberg J Artrhoplasty 2009 24::1-9). El dabigatrán fue "no-inferior" a enoxaparina 40 mg diarios, luego de reemplazo de cadera (

Erikson. Lancet 2007;370(9591):949-56).

El uso del dabigatrán para prevenir eventos tromboembólicos en pacientes con fibrilación auricular fue examinado en más de 18.000 pacientes en el ensayo aleatorizado RELY (Connolly. N Engl J Med 2009; 361: 1139). Luego de 2 años de seguimiento, el endpoint primario (stroke o embolismo sistémico) ocurrió a una tasa anualizada de 0.91% con dabigatrán 110 mg dos veces diarias, versus 1.11% con 150 mg dos veces diarias, versus 1.69% con warfarina ajustada según RIN (INR). El riesgo de stroke hemorrágico fue reducido de 0.38% a 0.11 y 0.12% con dabigatrán. El riesgo de hemorragia seria fue 3.71% con warfarina, 2.71% con dabigatrán 110 mg y 3.11% con dabigatrán 150 mg. En conclusión, dabigatrán 110 mg dos veces diarias redujo tanto el riesgo de embolismo sistémico y stroke como el de hemorragia seria, respecto de warfarina (no-inferior), en tanto que dabigatràn 150 mg fue superior a warfarina. Pero el riesgo de hemorragia que amenazara la vida fue de 1.2% con dabigatrán 110 mg, 1.5% con 150 mg y 1.9% con warfarina. En otras palabras, dabigatrán 150 mg redujo la probabilidad de endpoint primario respecto de warfarina.

La expectativa de una aprobación por la FDA de ambas posologías de dabigatrán se vio confrontada con la decisión regulatoria: aprobación de la dosis más elevada (150 mg dos veces diarias) pero no de la de 110 mg :

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022512s004lbl.pdf

Esto se debió a un análisis de los resultados, realizado por los expertos de la FDA, en el cual hallaron que la dosis de 150 mg reducía más los casos de stroke, sin incrementar significativamente el sangrado cerebral o grave (caída de 2 o más puntos de hemoglobina, transfusión de 2 o más unidades de glóbulos rojos). Esta decisión y sus consideraciones constituyen interesante lectura, y una ventana al pensamiento del staff de esta agencia regularoria. Se presentan en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1103050

En resumen: a la fecha, dabigatran fue aprobado por la FDA para la prevención de stroke en pacientes con fibrilación auricular, a la dosis de 150 mg dos veces diarias (75 mg dos veces diarias si el clearance de creatinina se hallase entre 30 y 50 ml/min) - y para nada más.

El rivaroxabán fue presentado a la FDA en enero 2011, buscando aprobación para la profilaxis de accidente cerebral tromboembólico en pacientes con fibrilación auricular. Está aprobado en Europa para esta indicación y para la prevención de tromboembolismo post-reemplazo de rodilla o de cadera. El rivaroxabán se metaboliza via CYP 3 A4, puede prolongar el intervalo QTc y está contraindicado en embarazadas (categoría X). Resultó superior a enoxaparina 40 mg s.c. x 14 días, luego de reemplazo de rodilla (Larssen NEJM 2008; 358: 2776.; Kakkar. Lancet 2008; 372: 31-9. ) y superior a enoxaparina 40 mg diarios luego de reemplazo de cadera (Eriksson NEJM 2008; 358: 2765). Un esquema posológico abreviado, por hasta 14 días, fue superior a enoxaparina 30 mg cada 12 hs post-reemplazo de rodilla (Turpie. Lancet 2009;373::1673-80).

El rivaroxabán, en dosis superiores (30 mg x 3 semanas, seguido de 20 mg/d por 3 o más meses) fue superior al esquema convencional de enoxaparina seguida de dicumarínico en la terapia de la trombosis venosa profunda aguda, sintomática (Ensayo EINSTEIN; NEJM 2010; 363: 2499).

En resumen: estos fármacos activos por vía oral han mostrado eficacia "no-inferior" o superior a la enoxaparina en diversos ensayos cínicos (corresponde examinar cuidadosamente "qué se obtiene a cambio del precio" en cada contexto o indicación), con riesgo de sangrado mayor en el rango de lo observado con la rama control. Sólo el tiempo dirá si estamos ante un cambio relevante en la terapéutica y profilaxis de eventos tromboembólicos. Por otra parte, hay otros fármacos orales en investigación clínica, en las mismas categorías. "El juego está cambiando", posiblemente.

Una cosa queda en claro: la conveniencia de no requerir monitoreo de laboratorio (como es el caso con los dicumarínicos) ni inyecciones se paga muy cara. Los precios de lista de ambos productos están fuera del alcance de la mayoría de los pacientes en la Argentina: dabigatrán 75 ó 110 mg, cápsulas x 30: $ 895.-, en tanto que el rivaroxabán 10 mg x 30 comp: $ 2367 (como con la enoxaparina). Nótese que el costo total del tratamiento tal como se plantea en los ensayos clínicos resulta muy elevado. Por otra parte, la tendencia creciente a otorgar el alta precozmente luego de cirugía de cadera o rodilla tiene el efecto de desplazar el costo de esta medicación y cargarlo al paciente, el cual deberá afrontarlo con un descuento del 40% sobre el precio de lista. En contraste, recordamos que la medicación durante la internación tiene cobertura 100%.

Los chicos... ¿Primero?

Ya había cursado farmacología 1 y 2 y es así que en la cursada habíamos hablado de la escasez de formulaciones de uso pediátrico para fármacos de vital importancia como los necesarios para el tratamiento de HIV¹ o tuberculosis…

Pero esta vez afuera de las aulas, necesitábamos digoxina en gotas para una beba de dos meses en mi familia que nació con una comunicación interventricular y debía esperar hasta tener 4 meses para ser sometida a una cirugía. Eso nos llevó a un océano de averiguaciones en farmacias privadas, hospitalarias y laboratorios de aquí y allá adonde escuche todo tipo de respuestas, desde un desinteresado “No tenemos stock y no sabemos si tendremos”, hasta las contestaciones que rozaban la parodia o el absurdo: “No le puedo dar información sobre donde conseguir esa droga pediátrica, esto es una farmacia que pertenece a un hospital pediátrico”; todos indiferentes a mi explicación de que había una bebe con una patología grave y SIN su medicación. Por otro lado, también recibimos ofertas de “preparaciones magistrales” de inestimable biodisponibilidad o, proveniente de un laboratorio situado en un hospital nacional de pediatría, la propuesta de resuspender comprimidos para administrar un preparado en polvo de propiedades farmacocinéticas igualmente inciertas, con el conocido riesgo de sobredosificación y consecuente intoxicación especialmente en este caso en que hablamos de digoxina.

Pero para tomar conciencia de la magnitud del cambio necesario, revisando un poco la información descubrimos que el descuido por lograr las dosis adecuadas no es algo que pase solo por estas orillas, en Estados Unidos por ejemplo hay numerosos casos reportados que indican que hay sub- o sobredosificación con fármacos de venta libre administrados a niños , pero hay al menos una diferencia, la FDA tomo cartas en el asunto² (¿No somos cada vez mas los que nos preguntamos si ANMAT no podria hacer lo propio?) .

Mis palabras no apelan al golpe bajo de la emocionalidad, es así que me apuro a contar el final feliz, que tras 9 días de vanos intentos el cardiólogo infantil tratante consiguió la medicación.

Lo que sí quisiera es dejar algunas preguntas: ¿Cuanto mejor nos sentiríamos si esto funcionara de un modo más justo?... ¿O no empieza a sonarnos a todos que muchas de las drogas en falta de stock, en lo formal “Drogas Huérfanas”, son aquellas que ya no arrojan enormes ganancias a la industria farmacéutica? (El costo del frasco gotero de 0,75 mg/ml de la digoxina en este caso era de $17,17³), como tantas “Enfermedades huérfanas” detrás de las cuales hay pacientes huérfanos de atención y cuidados .

Cuanto mejor funcionarian las cosas para medicos y pacientes,y por un claro efecto expansivo para TODOS, si pudieramos contar con la intervención de nuestro ente regulador ANMAT para que exija que todas las formulaciones aprobadas (especialmente las pediátricas) estuviesen continuamente disponibles, so pena de sanciones.

Sí, hay muchas injusticias, sí muchas veces puede que parezca que somos impotentes ante tanto poderío de otros, pero personalmente creo que como futura médica es un DEBER ocuparme de estar informada sobre esta situación y desde nuestro lugar tratar de reclamar o promover un cambio…

No me resigno a perder las esperanzas de que todo pueda ser mucho mejor, en palabras de Ernesto Sabato: “Hay días en que me levanto con una esperanza demencial, momentos en los que siento que las posibilidades de una vida más humana están al alcance de nuestras manos. Éste es uno de esos días”⁴.

1- Fuente: http://www.cdc.gov/globalAIDS/docs/program_areas/pmtct/Peds%20Dosing%20Guide.pdf

2- Fuente: http://www.nytimes.com/2010/12/21/health/research/21awareness.html?_r=1&emc=eta1

3- Fuente: http://www.alfabeta.net/ (Para frasco gotero Digoxina Lafedar 18/02/2011)

4- Fuente: La Resistencia, Ernesto Sábato. Editorial Planeta año 2003.

Sobre la venta de medicamentos...

Hola a todos. Comparto mi experiencia: hace poco fui a una farmacia cerca de casa. Pedí un medicamento que viene de venta libre y de venta bajo receta (no recuerdo en este momento... creo que era omeprazol). La farmacéutica (o mejor dicho empleada de la farmacia) me mostró varias opciones entre las cuales se encontraba el de venta bajo receta. Y sin pensarlo le pregunté si lo podía comprar y como era eso posible si yo no tenía receta alguna. Me contestó que si quería me lo llevaba igual, sin receta. Le contesté que si decidía hacerlo no sólo ella iba a estar haciendo las cosas mal, si no que yo también. Me dijo que entonces no lo comprara, y cuando me estaba yendo de la farmacia. Me llamó y me felicitó por lo que le dije.

No es algo importante, y no sé si estuve bien o mal en decirlo pero me hizo pensar en la facilidad con la que uno puede comprar un medicamento de venta bajo receta!

Y ni hablar de la venta de medicamentos en los kioskitos, que en el mejor de los casos... el comprimido no fue recortado del blister y al menos se lee la fecha de vencimiento. Parece que es lo mismo comprar aspirina o ibuprofeno que caramelos.

Saludos, Ernestina.

Aprobación regulatoria no es sinónimo de efectividad clínica -ni de seguridad

Ni el título ni el problema de fondo son novedad: la aprobación regulatoria para la comercialización de un medicamento no siempre implica que éste sea clínicamente efectivo - ni razonablemente seguro. Esta es "la revelación" que nos llega a los médicos y estudiantes de Medicina luego de analizar la evidencia clínica presentada como soporte de una solicitud de autorización de un nuevo (o viejo) fármaco.

De hecho, varios medicamentos son removidos anualmente del mercado, y muchos más ven retirada su financiación por parte de países con sistemas nacionales integrales de salud (Francia, por ejemplo), debido a que no cumplen con las expectativas de eficacia y/o seguridad. En los EEUU, la causa más común de retirada de un medicamento del mercado en los últimos años es la falla hepática aguda. Otro motivo relevante es la prolongación del intervalo QT corregido en el electrocardiograma (un factor de riesgo para arritmias ventriculares malignas).

Algunos de los graves efectos adversos asociados al uso de un fármaco resultan indetectables durante la etapa de investigación clínica debido a su baja frecuencia: sólo un sistema de atenta observación (farmacovigilancia) y pronto reporte (diseminación amplia de los resultados y denuncias de farmacovigilancia) puede poner en alerta a los profesionales de la Salud. Esto se cumple en EEUU y en Canadá, por citar dos importantes ejemplos, donde hay información disponible online en la página de la FDA y en Santé Canada/Health Canada.

Además, la "cultura regulatoria" es muy diferente a lo ancho del planeta: Europa tiene un ente supranacional (EMEA, o más recientemente, EMA, European Medicinal Agency) que coexiste con las autoridades regulatorias de cada pais europeo, y si bien el sistema exige ensayos clínicos aleatorizados, la decisión se ve influida por un proceso no enteramente transparente, en que se valora "la opinión del experto" (habitualmente un profesor en la materia); en los EEUU, la FDA a menudo convoca a una reunión pública de expertos invitados por la misma agencia (seguida de una votación y discusión en privado)... y recientemente, tiende a decidir lo contrario de lo recomendado por éstos, si a juicio de los funcionarios de la FDA quedaran temas no resueltos a gusto. En contraste, Japón mantiene una posición en que no son necesarios ensayos de fase III para determinar el acceso de un nuevo medicamento al mercado - particularmente en el área de antitumorales, por ej.

El decreto presidencial 150 del año 1992 tuvo y tiene un importante impacto sobre la entrada de medicamentos al mercado argentino: si está aprobado "en un país del Primer Mundo", el trámite es rápido y relativamente simple, en plazos más cortos que si proviene de un país no incluido en aquella lista privilegiada. El problema estriba en que, en los hechos, el sistema regulatorio argentino es una triste combinación de "colador" de agujeros amplios y un "embudo", por el que nuestro sistema acepta fármacos aprobados bajo muy disímiles condiciones y rigor de evidencia en cuanto a eficacia y seguridad. Si a eso le sumamos que la ANMAT (autoridad regulatoria argentina) es sumamente remisa a remover medicamentos del mercado, quedamos en que en la Argentina, el control de los medicamentos asemeja al de un local bailable mal administrado, sin vigilancia (sin patovicas): la agencia "no se reserva el derecho de admisión y permanencia".

Como resultado, los médicos argentinos buscamos información de farmacovigilancia extranjera - sobre los productos aprobados en nuestro país. Como evento reciente, recomiendo leer las entradas sobre propoxifeno.

Por lo tanto, la posición del profesional de la salud debería ser: "en Dios confiamos; todos los demás, muestren los ensayos clínicos aleatorizados". Discernimiento, análisis crítico, pensamiento independiente.

Atentamente,

Pedro Politi

¿Es posible realizar una actividad formativa de postgrado sin la industria farmacéutica?

Esta pregunta ha sido respondida negativamente en muchos ámbitos médicos intachables: no hay forma de realizar un congreso médico, un curso de postgrado, unas jornadas, sin ir a mendigar el apoyo de la industria farmacéutica. ¿Será cierto? ¿De qué sirve motivar a los mejores estudiantes de Medicina y a colegas intelectualmente inquietos/as y comprometidos para que participen de una actividad de educación médica continua si necesitamos pedir apoyo económico para realizarla, y por tanto, habrá profusa publicidad de determinados productos (fármacos, dispositivos, tests o equipos de diagnóstico) que podrían no estar en sintonía con lo tratado o peor aún, ser exponentes de lo que consideramos debería desecharse de la práctica?

Muchos señalan que el "apoyo para fines educacionales" brindado por los laboratorios farmacéuticos o de diagnóstico no influye en sus decisiones. Puede ser. En tal caso, deberían perder su puesto los gerentes que apoyaran tales iniciativas: están derrochando el dinero de sus empresas.

Por algún curioso motivo, los médicos necesitamos desarrollar nuestros congresos y jornadas en hoteles "cinco estrellas" o sitios de clase internacional, y no pagar absolutamente nada por ello. ¿Podemos pensar seriamente que esos gastos no son trasladados (¡con creces!) a los costos de los medicamentos de nuestros pacientes? Luego nos quejamos porque los medicamentos tienen precios que los tornan inaccesibles...

Está claro que no haremos bajar los precios de los medicamentos por sólo costearnos nuestra propia formación profesional en el postgrado. Pero debemos abandonar las pobres excusas, para tener una conducta que refleje nuestro compromiso.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

La enseñanza de la Medicina, según el Dr House

La exitosa serie televisiva "Dr. House" presenta un paradigma del "héroe imperfecto" o "dañado": aquél que tiene defectos importantes y conductas que generan una mezcla de aprecio y rechazo. En esta serie en particular, el protagonista apela al sarcasmo, la manipulación, el engaño y la burla de la ley, casi sistemáticamente; maltrata a los miembros de su equipo, se burla de los pacientes, y sin embargo, el libreto busca subrayar que lo hace en la búsqueda de "lo mejor para los pacientes". En otras palabras, plantea el mito del médico que se cree por encima de todo: una especie de divinidad, que enarbola una causa ante la cual todo y todos deben ceder. No sorprende que este tipo de profesional, con pésimas relaciones interpersonales, sea un desastre a la hora de ejercer la docencia ante estudiantes de Medicina: en un episodio, dos jóvenes estudiantes son despachadas a "levantar una historia clínica" como forma de eludir la responsabilidad docente de guiar y motivar.

Sin embargo, la grata sorpresa llega en uno de los últimos episodios de la primera serie (2004), titulada "Tres historias", en la cual el Dr House es forzado por la decana a dar una clase teórica sobre diagnóstico clínico. En la misma, House plantea tres casos simultáneos de pacientes que consultan por agudo e intenso dolor en el miembro inferior, advirtiendo que la vida de alguno estos pacientes podría estar en peligro inminente, pero que las estadísticas y las impresiones iniciales podrían ser engañosas y hacer perder la oportunidad de una intervención apropiada y efectiva. House guía a los estudiantes en forma áspera, burlona y despectiva (ningún mérito en ese abordaje) pero a medida que se plantean los problemas, se llega a momentos de decisión y se asiste a los resultados, irrumpe el drama de las personas y sus dolencias, humanas limitaciones, sesgos y esperanzas. "Por qué motivos vale la pena vivir, mentir, o morir?", ésa es la pregunta que mantiene en vilo a los estudiantes - y a los colegas de House, que no quieren perderse esta "clase", que describe en uno de los pacientes su propia peregrinación ante una dolencia dramática e infrecuente.

El Dr. House, con todas sus humanas limitaciones, aún puede enseñarnos varias cosas positivas. Nos interroga sobre "para qué estamos", si estamos listos para hacernos cargo del lugar que ocupamos (con o sin el guardapolvo médico puesto), y si registramos que nuestras decisiones (e indecisiones) tienen un tremendo impacto sobre la vida de otros - y la propia.

En Medicina, "todos aprendemos, todos enseñamos". También el Dr. House.

Saludos,

Pedro Politi

La "nueva FDA" rechaza fármaco para adelgazar - otra vez

Hoy, la FDA comunicó su rechazo del tercer fármaco propuesto para adelgazar. En un sustancial cambio de política, a partir del nombramiento de las nuevas autoridades por parte del presidente Obama, la FDA además presionó al laboratorio Abbott para que removiera la sibutramina del mercado estadounidense, luego que un ensayo europeo demostrara que este fármaco aumentaba el riesgo de eventos adversos cardiovasculares serios.

En el caso del producto rechazado hoy (nombre comercial propuesto: Contrave; composición: bupropión, agonista adrenérgico aprobado para dejar de fumar y como antidepresivo, más naltrexona, un antagonista de los receptores a opiáceos). La agencia regulatoria solicitó un extenso ensayo aleatorizado, "de suficiente tamaño y duración" para descartar la posibilidad de aumento de eventos cardiovasculares adversos por el fármaco.

La decisión de la FDA motivó diversos comentarios, diferentes según su proveniencia. El periódico The New York Times presenta una interesante reseña, particularmente considerando que la publica en la sección de negocios:

http://www.nytimes.com/2011/02/02/business/02drug.html?_r=1&hp

Su lectura "no tiene desperdicio" y es muy recomendable. Parece que, en otras palabras, la FDA nos recuerda que "habiendo dieta y ejercicio" como opciones, ha elevado sustancialmente los requerimientos para aprobar un nuevo fármaco supresor del apetito.

Nuevo escenario regulatorio, derivado de nuevo contexto político. Esta no es la FDA de Bush; no cabe duda.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Comentario - profilaxis pre-exposición (entrada anterior)

Hola, soy Diego Fiorelli, ex-alumno de la cursada de Farmacología del Dr. Politi.

Ayer leí la entrada de profilaxis pre-exposición de HIV y la verdad que la noticia es muy relevante.

Estuve chequeando el sitio del CDC y hay toda una sección dedicada a la profilaxis pre-exposición para HIV. Como destaca Pedro, el estudio comentado se basa en hombres homosexuales. En la sección del CDC que les comenté (dejo el link al pie de mi comentario) se habla de que se están llevando a cabo otros tres ensayos:

1. Población a la que apunta: adictos endovenosos (en Tailandia, con una toma oral de Tenofovir).

2. Población a la que apunta: parejas heterosexuales (en Botswana, con un combo de Tenofovir + Emtricitabina).

3. Población a la que apunta: parejas homosexuales en las cuales se sabe de antemano que uno de ellos es HIV+ y el otro no (dos ramas, una solo con Tenofovir, y la otra Tenofovir + Emtricitabina).

En la misma página hace referencia a las vacunas de la siguiente manera: “With an effective vaccine years away, there is mounting evidence that antiretroviral agents may be able to play an important role in reducing the risk for transmission”. En realidad lo que deberían haber puesto seria: “With an effective vaccine effectively hidden 400 feet underground by laboratories…”

Saludos, Diego.

LINK: http://www.cdc.gov/hiv/prep/resources/qa/index.htm

Profilaxis pre-exposición al HIV

El CDC acaba de recomendar el uso de "profilaxis pre-exposición al HIV" (por oposición a la profilaxis post

Es cierto que hay otras opciones posibles (métodos de barrera) y que hay decisiones de estilo de vida, pero también es cierto que no alcanza con lo que hay.

<http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6003a1.htm?s_cid=mm6003a1_w

Esta recomendación se basa en un ensayo clinico publicado en NEJM en noviembre:

ensayo clínico original: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1011205

Esta combinación de dos fármacos, asociados a dosis fija en un comprimido, facilita la adherencia, pero no está exenta de efectos adversos. Recomiendo leer el ensayo clínico con cuidado.

De ninguna manera es una solución perfecta ni ideal. Es más, en el contexto más frecuente en que actualmente se da la transmision del HIV (una relación heterosexual), hay alternativas mucho más eficaces (métodos de barrera: preservativo) y las barreras para su uso son mayormente culturales.

Circulo esta información por sus profundas implicancias para la salud pública. No digo que sea la solución satisfactoria, ni mucho menos "la solución". Seguimos buscando "empastillar la vida cotidiana", ya sabemos. Pero tampoco debemos dejar de lado que hay muchas vidas en juego. Registremos el dato, por favor, con sus limitaciones.

Saludos,

Pedro