Clopidogrel: interacciones, polimorfismos farmacogenéticos, evidencias y dudas

Diversas sistemáticas publicadas recomiendan terapia anti-plaquetaria dual (aspirina + clopidogrel) en pacientes con un síndrome coronario agudo o un infarto agudo de miocardio, o con accidente cerebrovascular reciente, o luego de la colocación de un stent coronario de metal desnudo o medicado con sirolimus o paclitaxel. Por otra parte, el riesgo de sangrado gastrointestinal se halla incrementado en estos pacientes, y se recomienda utilizar una terapia gastroprotectora - habitualmente, un inhibidor de la bomba de protones.

El clopidogrel es una prodroga (requiere activación metabólica microsomal, via CYP 2C19), y se han descripto más de 10 polimorfismos genéticos para esta CYP, con relevancia para la terapéutica.
Por otra parte, el omeprazol es una mezcla racémica de R- y S- omeprazol, siendo éste último el enantiómero activo, detoxificado mayormente via CYP 2C19  (y en menor grado, via CYP 3A4 y CYP 1A2).  En otras palabras, el "protector gástrico" podría interferir con la bioactivación del fármaco antiplaquetario.

El problema (previamente comentado en este blog: http://farmacoymedicina.blogspot.com/2009/07/interaccion-omeprazol-clopidogrel.html ) surge a partir de la decisión de la FDA de alertar públicamente sobre una posible interacción adversa entre omeprazol y clopidogrel - link: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm190836.htm
El lenguaje es directo: recomienda no utilizar omeprazol conjuntamente con clopidogrel, ante la posibilidad de menor actividad del fármaco antiplaquetario. Esto se debería a la capacidad del omeprazol de reducir la bio-activación metabólica del clopidogrel, al utilizare inhibir el sistema metabolizador microsomal CYP 2 C19, el cual inactiva al omeprazol, pero transforma al clopidogrel en su metabolito activo.

La FDA, basándose en estudios observacionales y en algunos estudios mecanísticos de bajo número de pacientes, avanzó hasta señalar que esta interacción no sería un "efecto de clase", sino que se evitaría utilizando pantoprazol u otro inhibidor de la bomba de protones. Esta última afirmación podría no ser rigurosamente cierta, y potencialmente apresurada: si bien esta clase terapéutica es detoxificada por el mecanismo CYP 2C19 en modo diferente según la molécula involucrada (con una vida media breve, generalmente inferior a la hora), el omeprazol no es el único inhibidor de la bomba de protones para el cual se haya mostrado una interacción con clopidogrel que reduzca la bioactivación de éste.

Una revisión publicada en Am J Gastroenterol, en 2010 sugiere (sin aportar evidencia dura que avale la recomendación) que dada la breve vida media de ambos fármacos interactuanetes, sería esperable mitigar la interacción adversa con el simple expediente de separar ampliamente la toma de cada uno. Los autores avanzan hasta proponer que el omeprazol sea administrado poco antes de la cena, y el clopidogrel, cerca del almuerzo - pero no ofrecen prueba que soporte la recomendación. Link: http://usagiedu.com/articles/ppiclo/ppiclo.pdf
Nótese que los autores hacen públicos sus potenciales conflictos de interés.


El otro punto de importancia es el impacto de los polimorfismos farmacogenéticos en la eficacia y seguridad del clopidogrel administrado luego de un evento coronario agudo o luego de un stent coronario o carotídeo. La FDA toma nota y alerta sobre una menor actividad antiplaquetaria de clopidogrel en "pobres metabolizadores" (metabolizadores lentos) de este fármaco, y recomienda duplicar la dosis de ataque a 600 mg y la de mantenimiento a 150 mg. Es mucho riesgo y un costo no desdeñable. Hay evidencia?

Estos puntos fueron el foco de la excelente presentación del Dr Eugenio Zabaleta, Doctor en Química Clínica, a cargo del laboratorio del hospital MedCentral, en Mansfield, Ohio. Este hospital viene ubicándose pro varios años como el mejor en el estado de Ohio en lo referente a sus estadísticas de resultados con procedimientos cardiovasculares en accidente cerebral y enfermedad coronaria. La conferencia del Dr Zabaleta fue organizada en Buenos Aires por el laboratorio Manlab como parte de un Simposio sobre Farmacogenética. El Dr Zabaleta presentó diversos casos clínicos "de la vida real", en los que mostró situaciones en que eventos coronarios agudos o bien casos de stroke (accidente cerebrovascular)  fueron evaluados y tratados por un equipo médico en fluido diálogo con el laboratorio de hemostasia, y cómo la tipificación farmacogenética de CYP 2C19 ayudó en la toma de decisiones.

Básicamente, los pacientes con polimorfismos de CYP 2C19 asociados con pobre tasa de activación metabólica de clopidogrel fueron tratados con el esquema de doble dosis recomendado por la FDA, en tanto que en un caso de "metabolismo ultrarrápido" (la variante denominada *17) se optó por combinar omeprazol + clopidogrel, de forma de moderar la tasa de activación del antiplaquetario. El problema es que un porcentaje de los pacientes cae en un rango que no define claramente una conducta óptima, y hace falta incorporar otros aspectos clínicos, radiológicos, etc.

Un elemento adicional en la consideración es que la reciente legislación sobre cobertura de salud en USA establece que las complicaciones evitables de las terapias no serán pagadas por las agencias estatales Medicare y Medicaid, por lo que los hospitales tienen ahora un incentivo económico para reforzar la seguridad de los pacientes y evitar complicaciones. Por otra parte, las diferencias de precios de lista de los fármacos antiplaquetarios se amplían: al caer la patente del clopidogrel original (Plavix), su precio promedio bajaría de 4.50 dólares por comprimido a aproximadamente un dólar, en tanto que el recientemente aprobado prasugrel (Effient, original),más activo que clopidogrel, pero también asociado con más sangrado severo, tiene en USA un precio de 5.50 dólares por comprimido, y muchas coberturas de salud o sguros médicos sólo lo reembolsan ante una justificación médica rigurosa. Por ambos motivos, tiene sentido y ahorra costos el estudio de polimorfismos genéticos de CYP 2C19 en pacientes que van a recibir terapia antiplaquetaria.

La mención de estos tópicos en los prospectos de clopidogrel y de omeprazol, más las serias consecuencias de un eventual sangrado gastrointestinal o de un eventual fracaso del stent o mala evolución luego de un evento coronario agudo o cerebrovascular abren toda una gama de posibilidades: de litigio legal , en base al argumento de si se utilizó la debida diligencia para evitar una cmplicación; de los costos adicionales para hacer frente a la complicación (obstrucción prematura del stent, o bien por el contrario, sangrado gastrointestinal), y finalmente, el elevado costo humano ante un evento adverso potencialmente evitable o parcialmente prevenible.

Es bueno que haya disponibilidad de tests farmacogenéitcos en el país, con la posibilidad de obtener resultados confiables en un tiempo razonable (pocos días hábiles), a partir de una simple extracción de sangre (se examina el ADN de linfocitos de sangre periférica, ya que se trata de un polimorfismo de línea germinal).

Ojalá sea posible establecer un diálogo fluido entre "los clínicos" y "el laboratorio", para beneficio de los pacientes.

Saludos,
Dr. Pedro Politi