sábado, 2 de abril de 2011

Inhibidores orales de trombina y de factor Xa

La gama de fármacos anticoagulantes activos por vía oral viene expandiéndose con dos importantes nuevas categorías: la de inhibidores directos de la trombina, y la de los inhibidores del factor Xa (activado). Al momento, se trata del dabigatrán y del rivaroxabán, respectivamente.
El dabigatrán fue aprobado por la FDA en octubre 2010, para la prevención de accidente cerebral y tromboembolismo en pacientes con fibrilación auricular. En 2008, Canadá aprobó su uso en la prevención de tromboembolismo venoso luego de cirugía de reemplazo de rodilla o de cadera. Este fármaco tiene baja ligadura a proteínas plasmáticas, y es excretado mayormente como droga activa a través de la orina, por filtración glomerular, de modo que requiere reducción de dosis ante deterioro de la función renal. Su vida media es de 11 hs - con función renal normal. Pacientes ancianos exhiben niveles plasmáticos 40% superiores a los observados en adultos jóvenes. Los inhibidores de la glicoproteìna P (quinidina, amiodarona) reducen la depuración plasmática del dabigatrán. Pertenece a la clase C de riesgo fetal (evaluar balance riesgo/beneficio). El dabigatrán resultó "no-inferior" a warfarina en la terapia del tromboembolismo venoso en etapa aguda (Schulman NEJM 2009 ;361:2342) y "no-inferior" a enoxaparina en una posología "europea" de 40 mg s.c. diarios en el posoperatorio de reemplazo de rodilla (Eriksson J Thromb Hemost 2007; 5: 2178 ). Sin embargo, dabigatrán fue inferior al esquema "estadounidense" (enoxaparina 30 mg dos veces diarias;
Ginsberg J Artrhoplasty 2009 24::1-9). El dabigatrán fue "no-inferior" a enoxaparina 40 mg diarios, luego de reemplazo de cadera (
Erikson. Lancet 2007;370(9591):949-56).
El uso del dabigatrán para prevenir eventos tromboembólicos en pacientes con fibrilación auricular fue examinado en más de 18.000 pacientes en el ensayo aleatorizado RELY (Connolly. N Engl J Med 2009; 361: 1139). Luego de 2 años de seguimiento, el endpoint primario (stroke o embolismo sistémico) ocurrió a una tasa anualizada de 0.91% con dabigatrán 110 mg dos veces diarias, versus 1.11% con 150 mg dos veces diarias, versus 1.69% con warfarina ajustada según RIN (INR). El riesgo de stroke hemorrágico fue reducido de 0.38% a 0.11 y 0.12% con dabigatrán. El riesgo de hemorragia seria fue 3.71% con warfarina, 2.71% con dabigatrán 110 mg y 3.11% con dabigatrán 150 mg. En conclusión, dabigatrán 110 mg dos veces diarias redujo tanto el riesgo de embolismo sistémico y stroke como el de hemorragia seria, respecto de warfarina (no-inferior), en tanto que dabigatràn 150 mg fue superior a warfarina. Pero el riesgo de hemorragia que amenazara la vida fue de 1.2% con dabigatrán 110 mg, 1.5% con 150 mg y 1.9% con warfarina. En otras palabras, dabigatrán 150 mg redujo la probabilidad de endpoint primario respecto de warfarina.
La expectativa de una aprobación por la FDA de ambas posologías de dabigatrán se vio confrontada con la decisión regulatoria: aprobación de la dosis más elevada (150 mg dos veces diarias) pero no de la de 110 mg :
Esto se debió a un análisis de los resultados, realizado por los expertos de la FDA, en el cual hallaron que la dosis de 150 mg reducía más los casos de stroke, sin incrementar significativamente el sangrado cerebral o grave (caída de 2 o más puntos de hemoglobina, transfusión de 2 o más unidades de glóbulos rojos). Esta decisión y sus consideraciones constituyen interesante lectura, y una ventana al pensamiento del staff de esta agencia regularoria. Se presentan en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1103050
En resumen: a la fecha, dabigatran fue aprobado por la FDA para la prevención de stroke en pacientes con fibrilación auricular, a la dosis de 150 mg dos veces diarias (75 mg dos veces diarias si el clearance de creatinina se hallase entre 30 y 50 ml/min) - y para nada más.

El rivaroxabán fue presentado a la FDA en enero 2011, buscando aprobación para la profilaxis de accidente cerebral tromboembólico en pacientes con fibrilación auricular. Está aprobado en Europa para esta indicación y para la prevención de tromboembolismo post-reemplazo de rodilla o de cadera. El rivaroxabán se metaboliza via CYP 3 A4, puede prolongar el intervalo QTc y está contraindicado en embarazadas (categoría X). Resultó superior a enoxaparina 40 mg s.c. x 14 días, luego de reemplazo de rodilla (Larssen NEJM 2008; 358: 2776.; Kakkar. Lancet 2008; 372: 31-9. ) y superior a enoxaparina 40 mg diarios luego de reemplazo de cadera (Eriksson NEJM 2008; 358: 2765). Un esquema posológico abreviado, por hasta 14 días, fue superior a enoxaparina 30 mg cada 12 hs post-reemplazo de rodilla (Turpie. Lancet 2009;373::1673-80).
El rivaroxabán, en dosis superiores (30 mg x 3 semanas, seguido de 20 mg/d por 3 o más meses) fue superior al esquema convencional de enoxaparina seguida de dicumarínico en la terapia de la trombosis venosa profunda aguda, sintomática (Ensayo EINSTEIN; NEJM 2010; 363: 2499).


En resumen: estos fármacos activos por vía oral han mostrado eficacia "no-inferior" o superior a la enoxaparina en diversos ensayos cínicos (corresponde examinar cuidadosamente "qué se obtiene a cambio del precio" en cada contexto o indicación), con riesgo de sangrado mayor en el rango de lo observado con la rama control. Sólo el tiempo dirá si estamos ante un cambio relevante en la terapéutica y profilaxis de eventos tromboembólicos. Por otra parte, hay otros fármacos orales en investigación clínica, en las mismas categorías. "El juego está cambiando", posiblemente.

Una cosa queda en claro: la conveniencia de no requerir monitoreo de laboratorio (como es el caso con los dicumarínicos) ni inyecciones se paga muy cara. Los precios de lista de ambos productos están fuera del alcance de la mayoría de los pacientes en la Argentina: dabigatrán 75 ó 110 mg, cápsulas x 30: $ 895.-, en tanto que el rivaroxabán 10 mg x 30 comp: $ 2367 (como con la enoxaparina). Nótese que el costo total del tratamiento tal como se plantea en los ensayos clínicos resulta muy elevado. Por otra parte, la tendencia creciente a otorgar el alta precozmente luego de cirugía de cadera o rodilla tiene el efecto de desplazar el costo de esta medicación y cargarlo al paciente, el cual deberá afrontarlo con un descuento del 40% sobre el precio de lista. En contraste, recordamos que la medicación durante la internación tiene cobertura 100%.

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