Seguridad fetal de medicamentos

En líneas generales, todo lo referente a seguridad de los medicamentos disponibles en el mercado (y también, de los fármacos en investigación clínica) motiva un alto interés de la sociedad y de los profesionales de la Salud.

Es importante examinar qué elementos tenemos a disposición para evaluar el riesgo fetal por medicamentos. Para ir directo al grano: sólo tenemos una clasificación ampliamente reconocida (la de la FDA), y para más detalle, esta clasificación tiene muchas limitaciones, es muy imprecisa, y ha sido sometida a presiones e influencias.

Básicamente, la clasificación de la FDA consta de cinco categorías, designadas con una letra mayúscula:
categoría A, hay estudios suficientes para evaluar el riesgo fetal en animales y humanos, y éstos dan prueba que el fármaco en cuestión es seguro. Maravilloso, pero hay muy pocos fármacos en la misma, simplemente porque hay muy pocos estudios clínicos en embarazadas. Y porque pocos fármacos son claramente seguros.
B: son insuficientes los estudios clínicos, pero en la investigación en animales, no asoman riesgos serios. Esto y confesar que no sabemos lo suficiente son la misma cosa. Aún más, los estudios en animales pueden estar orientados y sesgados a buscar malformaciones (utilizando un criterio relativamente arcaico, anatómico, macroscópico) y podrían no pesquisar adecuadamente cambios genotóxicos de prolongada latencia (ej, carcinogénesis) o alteraciones metabólicas. La ampicilina, utilizada frecuentemente en embarazadas, entra en esta categoría.
C: estudios preclínicos (en animales) mostraron evidencia de daño fetal, pero no hay suficientes estudios clínicos. Es una situación hay una variedad muy amplia de drogas (muchos psicofármacos, antiarrítmicos, antiepilépticos, etc). Algunos ejemplos en la categoría: fluoxetina, citalopram, amiodarona, carbamazepina.
D: hay evidencia de riesgo para el feto humano. Varios antiepilépticos (ácido valproico y fenitoína, por ejemplo) y la mayoría de los agentes antitumorales entra en esta categoría (con excepción de muchos antimetabolitos, que son aún más lesivos). Esta situación plantea una seria responsabilidad al médico: decidir si los beneficios del tratamiento (o los riesgos de no-tratamiento o tratamiento con otro fármaco u otra medida terapéutica) son superiores al riesgo estimado de daño fetal. Una ponderación delicada, necesaria, y en muchos casos, urgente. En otras palabras: sólo usar este grupo si no hay mejor alternativa. Y pensarlo bien.
X: el riesgo de daño fetal es tan elevado, o tan severo e irreparable, que se considera cualquier fármaco de esta categoría como contraindicado en embarazadas. Más allá de la obviedad de la talidomida, abundan los medicamentos de amplio uso: estatinas, inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, retinoides sistémicos utilizados en la terapia del acné, etc). El último ejemplo citado es particularmente preocupante, debido a que el acné es frecuente en personas en edad fértil.
Más detalles técnicos al respecto, en: http://www.cancerteam.com.ar/poli014.html y particularmente sobre quimioterapia antitumoral durante el embarazo: http://www.cancerteam.com.ar/giurgi001.html

Un sitio no-oficial, al que recurro a menudo para obtener rápidamente a qué categoría de riesgo fetal pertenece un fármaco es www.safefetus.com. En varios años de uso, raramente vi una discrepancia con lo indicado por la FDA en los prospectos autorizados. El problema con el sitio de la FDA (www.fda.gov) es que ha sido distinguido como uno de los "menos amistosos para el usuario" en el campo de la salud: es engorroso, cuesta hallar lo que uno busca, y no siempre tiene fácilmente disponible el prospecto ("label") para bajar en PDF.

Unas críticas a este pobre modelo de la FDA (es lo que hay... y es tan lamentable):
1. está basado en el paradigma mental del "bebé deformado" (teratología). No incluye daño genético, como se dijo arriba.
2. los medicamentos pueden cambiar de categoría según el trimestre del embarazo (caso de la aspirina, que pasa de la categoría C en dosis antiagregantes, a la categoría D en dosis antiinflamatorias durante el último trimestre, por el riesgo de incremento del sangrado en el parto, y la potencial interferencia con los mecanismos prostaglandino-dependientes de la dinámica uterina en el parto.
3. exhibe casos indefendibles, típicos del lobby político sobre la agencia regulatoria: el metotrexato. Si este producto se utiliza para generar un aborto farmacológico en Europa y EEUU, si genera daño fetal letal, entonces cómo puede explicarse que se lo ubique en la categoría D? No hay explicación que resista el examen científico. En mi humilde opinión, esto sucede porque "cómo vamos a aprobar para la venta un producto de categoría X!... se nos van a venir encima los grupos conservadores!". En fin, ¿ y la ciencia? ¿y las bases científicas de la política regulatoria?
4. los medicamentos pueden (y deben) ir cambiando de categoría a medida que se cuente con mejor y más precisa información sobre su potencial de riesgo fetal. Esto último impone la obligación de estar informado. Más de una vez, las categorías de riesgo fetal muestran cambios de de un año a otro, en especial para los fármacos aprobados en los últimos cinco años, y muy notablemente entre los anticonvulsivantes.
5. tiene un sesgo de género tremendo. Nadie sabe qué impacto tendría en el feto la exposición paterna a fármacos. Casi nula investigación al respecto. La FDA se cubre: "que los varones usen debida protección". Así, estamos cubiertos (los funcionarios). Seriamente, no sabemos nada al respecto.

En esta era genético-molecular, necesitamos una clasificación basada en mecanismos, que contemple las lesiones genético-moleculares. Quizás, tentativamente, tres vertientes: la genético-molecular, la preclínica, y la clínica. En otras palabras, no esperar a que se multipliquen las desgracias para clasificar como de alto riesgo fetal a un fármaco que produzca daño directo en el ADN, o que module la expresión génica, por ejemplo.
Los funcionarios de la FDA dirán que ya tienen en cuenta esto, pero... entonces, por qué no generar una clasificación a la altura de los tiempos?

Y finalmente, tendrá la ANMAT que esperar a que la FDA le dé permiso?

Saludos, y quedo a disposición para comentarios.

Pedro Politi