Prevención y mitigación de la toxicidad de los tratamientos

El subtítulo de esta reflexión es: "¿hacemos todo lo que podríamos al respecto?".

Primeramente, ordenémonos: sabemos que tenemos efectos adversos tempranos, tardíos y una gama de complicaciones alejadas.

Desde una óptica mecanística, clasificaremos a los efectos adversos como:
1. dosis-dependientes y aún más, en muchos casos, como dependientes del pico plasmático (la analogía pedagógica es recordar los efectos de beber alcohol: si mucho y demasiado rápido, y con el estómago vacío, los efectos agudos son mayores).
2. Por otra parte, hay efectos adversos poco dependientes de la dosis (en general, los efectos inmunológicamente mediados).

El abordaje preventivo y de protección de los efectos adversos comienza... ¡mucho antes que el paciente reciba la primera dosis!. En realidad, la efectiva protección comienza en el cerebro del médico, que deberá estar adecuadamente "cableado" o condicionado por su formación, de modo de tener in mente los efectos adversos comunes, y explicará al paciente qué dificultades pueden surgir, qué medidas tomará para evitar estas complicaciones, y luego planificará y pondrá en marcha medidas adecuadas de protección o mitigación de las mismas, de modo que la indicación "sale con fritas" (es decir, se emite conjuntamente con la descripción e implementación de las medidas protectoras). Un ejemplo: la prescripción de narcóticos como la morfina. Sabemos que un 10% de los pacientes vomita con las primeras dosis. Luego suele establecerse tolerancia a este efecto agudo, dependiente de la dosis y del pico plasmático. La adecuada conducta es - en mi opinion - la indicación de un antiemético de precio accesible (metoclopramida), en dosis adecuadas, administrado previamente a las primeras dosis de morfina. Otro efecto adverso agudo es la hipotensión arterial (si se administra la morfina por vía i.v. y rápidamente). Por tanto, se usará solamente la infusión intravenosa, diluyendo la morfina en no menos de 100 ml de solución salina ("fisiológica") o dextrosa al 5% y se la infundirá en - digamos - 10 minutos, o más si la dosis es alta. La somnolencia y sedación excesiva por narcóticos, de instalación relativamente rápida, depende de la dosis y del pico plasmático, por lo que se puede acudir a formulaciones de liberación lenta (más caras) o a instruir al paciente que "sorba lentamente su tequila" - volviendo a la analogía pedagógica - en menores volúmenes (dosis) pero a intervalos adecuados. La constipación, otro problema serio asociado al uso de narcóticos, será manejada desde la indicación inicial, incluyendo laxantes adecuados (personalmente, los recomiendo luego del primer día de tratamiento, en que el objetivo prioritario es evitar la náusea, vómito y sedación excesiva).

No hace falta seguir la serie "Dr. House" para recordar que efectos adversos infrecuentes, pero dramáticos o con riesgo para la vida deben figurar prominentemente en el pensamiento médico, de modo de prevenirlos, o bien detectarlos en forma temprana y tratarlos eficazmente. Por eso resulta frustrante que algunos recuerden que la aspirina puede causar "paro respiratorio" o "acidosis respiratoria severa": eso indica que probablemente no recuerden que mucho antes que aparezcan estos eventos agónicos, habrá un tiempo de alcalosis respiratoria: taquipnea y respiración profunda, así como acúfenos, todas señales que deben ser detectadas para "llegar a tiempo" con las medidas protectoras. Del mismo modo, el síndrome de Reye (con falla hepática aguda) se asocia (raramente) con el uso de aspirina en niños. La controversia sobre la potencial relación causa-efecto quedó zanjada en los países en que se prohibió su uso en menores de 15 años: en ellos, prontamente desapareció el síndrome de Reye. Caso cerrado.
Siguiendo con la aspirina, no todos recuerdan que el riesgo de sangrado severo (gastrointestinal y cerebral) es de 1% (datos del ensayo HOT, Hypertension Optimal Therapy; Lancet, 1998; 351 (9118):1755-62) y por lo tanto, la ecuación riesgo-beneficio para la prevención de accidentes coronarios o cerebrovasculares "no cierra", es desfavorable para usar aspirina si el riesgo de estos accidentes no supera ampliamente el riesgo de sangrado (digamos, si el riesgo coronario o de ACV no fuese de 10% o mayor, por ej).

El riesgo de complicaciones alejadas, infrecuentes, pero serias (retraso en el crecimiento de niños que reciben corticoides para la terapia del asma bronquial), leucemia causada por quimioterapia del cáncer, daño cardíaco o pulmonar o neurológico por radioterapia, y más frecuentemente, los riesgos de carcinogénesis endometrial y mamaria en mujeres que reciben terapia de reemplazo hormonal, deben ser abordados en una conversación franca (mis mentores decían que "Medicina se hace con tiempo y sin ropa", indicando que no había alternativa a conversar con el paciente y al adecuado examen físico). Los riesgos de estas graves complicaciones deben ser puestos en perspectiva: hay que tener datos validados, y decir si el riesgo es de uno en mil, uno en diez mil, o menor.

Por ejemplo, el riesgo de contraer poliomielitis por la vacuna Sabin, a virus atenuado, se estima en uno en diez millones. Hay que avisarlo? Sí. Hay que ponerlo en perspectiva? Absolutamente!

¿Qué hay con la susceptibilidad individual del paciente? Muchísimo. ¿Qué podemos hacer para identificar pacientes que se hallen en alto riesgo de toxicidad grave? Utilizar las herramientas de la Farmacogenética en la medida en que estén disponibles y accesibles.
Para algunos tipos de toxicidad determinada genéticamente, existen tests rápidos (4-5 días) aprobados por la FDA. La mayoría de ellos detecta polimorfismos genéticos en (genes de) enzimas detoxificadoras de fármacos (isoenzimas CYP 450; glucuronil-transferasa, vitamina K-reductasa, metilen-tetrahidrofolato-reductasa, y varias otras). El punto es que varios de esos tests aprobados, comercialmente disponibles, ya han sido incorporados al prospecto de los fármacos correspondientes, lo que genera una cierta obligación de "debida diligencia". Nota: Prospecto: dícese de ese "pedazo de papel", despreciado por los médicos, y leído atentamente por los pacientes...y sus abogados. Razón de más para actualizarse.

Espero que los lectores brinden más y mejores ejemplos de este tipo de razonamiento e intervenciones.

Saludos cordiales,
Pedro Politi

Efecto placebo

Esta reflexión reconoce las contribuciones de la Lic. Diana Braceras, psicóloga, en: http://www.cancerteam.com.ar/brac023.html y http://www.cancerteam.com.ar/brac013.html. además de aportes diversos de estudiantes y profesionales, a lo largo de años recientes, en debates motivados por cursos en la Facultad de Medicina, UBA.

Un artículo de La Nación (personalmente, hubiese elegido otro título para el mismo) también da cuenta de este fenómeno: http://www.lanacion.com.ar/nota.asp?nota_id=1104057

Wikipedia tiene su definición y su introducción histórica, interesantes: http://es.wikipedia.org/wiki/Efecto_placebo

Finalmente, un comentario propio, de hace cierto tiempo: http://www.fmed.uba.ar/depto/farmaco2/place.htm

¿Qué es, entonces, el efecto placebo? Un efecto terapéutico obtenido en circunstancias y con intervenciones que no se esperaba dieran ese resultado (es decir, con intervenciones que podrían ser consideradas inocuas a priori. Placebo proviene del latín, "complaceré" (en futuro). Complaceré al paciente, quien espera que le dé un comprimido para tomar y aliviar sus dolencias. Aquí, la expectativa parece ocupar el centro de la escena. Expectativa... del paciente, sin duda, y no compartida necesariamente por el médico.
Nótese que decimos efecto placebo. En Farmacología llamamos placebo a una medicación que debería ser inerte o inocua (al examinar su comp0sición). Por ejemplo, comprimidos con solamente un excipiente, sin "principio activo". Pero el efecto placebo va más allá de la forma farmacéutica entregada, aplicada o prescripta: abarca la totalidad de la situación. Es toparse con el Mago de Oz - pero sin haber corrido las cortinas. Una estupenda puesta en escena - para bien, esperemos. Pero básicamente, son "efectos especiales".

La pregunta sobre cuán poderoso puede ser el efecto placebo en la práctica cotidiana tiene profundas y sutiles implicancias. Para una revisión de ensayos clínicos controlados con placebo y una estimación de su (generalmente limitado) "poder", salvo algunas resonantes excepciones (con las que se hacen películas), ver: http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/344/21/1594

¿Los médicos prescribimos placebos rutinariamente?. No, o no debiéramos, y por buenas razones. En general, cuando se ha identificado y reconocido un tratamiento activo, "de elección" para una patología dada, probablemente sea lo mejor (salvo presencia de contraindicaciones, antecedentes de intolerancia o hipersensibilidad a ese tipo de terapia, etc). Por lo tanto, el uso de un placebo podría ser una falta ética grave - si hubiese una opción estándar superior - o, en el otro extremo del espectro, podría ser un acto de prudencia, una medida "light", poco riesgosa, hasta tener más información para orientar firmemente un tratamiento. Todo depende del contexto clínico, el riesgo de demorar otro tipo de terapia, la subjetividad del paciente, las limitaciones y riesgos, etc. En principio, si hay un tratamiento recomendado, o bien se lo usa, o bien se deja claramente asentado por qué se consideró mejor no emplearlo. No vivimos "dando gato por liebre", ni apañamos eso.
¿Y si llamamos "placebo impuro" a un producto con cierta actividad terapéutica, pero que mayormente no debería afectar al paciente y su patología? Pongamos por caso: un polivitamínico. No es completamente inerte, pero si lo administramos a un paciente no-deficiente en vitaminas, mayormente se trataría de "plata tirada", de un ejercicio de futilidad. Salvo que ... gatille un poderoso efecto placebo. Pero cuán frecuente es esto? Poco frecuente.


Hay una contrapartida del efecto placebo: recurriendo nuevamente al latín, describimos el efecto nocebo ( "dañaré"). La expresión sería: "administraré esto o indicaré esto, y se provocará un efecto indeseado, desagradable, o adverso". Admitamos: nadie en su sano juicio o en su pleno equilibrio emocional haría deliberadamente tal cosa, y mucho menos, un profesional de la Salud. Pero... no constituye un evidente efecto nocebo el escuchar distraídamente, o interrumpir y no prestar atención al paciente, o "despacharlo" en cinco minutos (¿Dermatología potencialmente excluida?) sin abordar los temas importantes para el paciente y para el médico? Atender sin empatía, a las apuradas, como "recién llegado", "como obligado", pensando en los propios problemas...
Si eso sucede, es tiempo de mirarse al espejo y preguntarse: ¿para qué estamos? Tiempo de recurrir a una escucha profesional, y enfrentar las trabas, pero ... no tomárselas con los pacientes.

Es lo que la Lic Braceras engloba en la expresión "transferencia": un camino de ida y vuelta entre médico y paciente.

Cómo nos presentamos ya pone en funcionamiento un efecto placebo o nocebo. Aún antes de hablar, el espacio en que recibimos al paciente, "habla", e "interviene"... para bien o para mal. Nuestra actitud da la bienvenida, o desdeña, o expulsa.

Por eso, quizás sea un "afecto placebo" (Braceras dixit).
Quizás, las explicaciones sobre el sustrato neuroquímico de la recompensa, del afecto, o del rechazo y la amenaza sólo sean intentos de racionalizar un fenómeno subjetivo, profundamente humano.

Saludos,
Pedro Politi