Inhibidores orales de trombina y de factor Xa

La gama de fármacos anticoagulantes activos por vía oral viene expandiéndose con dos importantes nuevas categorías: la de inhibidores directos de la trombina, y la de los inhibidores del factor Xa (activado). Al momento, se trata del dabigatrán y del rivaroxabán, respectivamente.

El dabigatrán fue aprobado por la FDA en octubre 2010, para la prevención de accidente cerebral y tromboembolismo en pacientes con fibrilación auricular. En 2008, Canadá aprobó su uso en la prevención de tromboembolismo venoso luego de cirugía de reemplazo de rodilla o de cadera. Este fármaco tiene baja ligadura a proteínas plasmáticas, y es excretado mayormente como droga activa a través de la orina, por filtración glomerular, de modo que requiere reducción de dosis ante deterioro de la función renal. Su vida media es de 11 hs - con función renal normal. Pacientes ancianos exhiben niveles plasmáticos 40% superiores a los observados en adultos jóvenes. Los inhibidores de la glicoproteìna P (quinidina, amiodarona) reducen la depuración plasmática del dabigatrán. Pertenece a la clase C de riesgo fetal (evaluar balance riesgo/beneficio). El dabigatrán resultó "no-inferior" a warfarina en la terapia del tromboembolismo venoso en etapa aguda (Schulman NEJM 2009 ;361:2342) y "no-inferior" a enoxaparina en una posología "europea" de 40 mg s.c. diarios en el posoperatorio de reemplazo de rodilla (Eriksson J Thromb Hemost 2007; 5: 2178 ). Sin embargo, dabigatrán fue inferior al esquema "estadounidense" (enoxaparina 30 mg dos veces diarias;

Ginsberg J Artrhoplasty 2009 24::1-9). El dabigatrán fue "no-inferior" a enoxaparina 40 mg diarios, luego de reemplazo de cadera (

Erikson. Lancet 2007;370(9591):949-56).

El uso del dabigatrán para prevenir eventos tromboembólicos en pacientes con fibrilación auricular fue examinado en más de 18.000 pacientes en el ensayo aleatorizado RELY (Connolly. N Engl J Med 2009; 361: 1139). Luego de 2 años de seguimiento, el endpoint primario (stroke o embolismo sistémico) ocurrió a una tasa anualizada de 0.91% con dabigatrán 110 mg dos veces diarias, versus 1.11% con 150 mg dos veces diarias, versus 1.69% con warfarina ajustada según RIN (INR). El riesgo de stroke hemorrágico fue reducido de 0.38% a 0.11 y 0.12% con dabigatrán. El riesgo de hemorragia seria fue 3.71% con warfarina, 2.71% con dabigatrán 110 mg y 3.11% con dabigatrán 150 mg. En conclusión, dabigatrán 110 mg dos veces diarias redujo tanto el riesgo de embolismo sistémico y stroke como el de hemorragia seria, respecto de warfarina (no-inferior), en tanto que dabigatràn 150 mg fue superior a warfarina. Pero el riesgo de hemorragia que amenazara la vida fue de 1.2% con dabigatrán 110 mg, 1.5% con 150 mg y 1.9% con warfarina. En otras palabras, dabigatrán 150 mg redujo la probabilidad de endpoint primario respecto de warfarina.

La expectativa de una aprobación por la FDA de ambas posologías de dabigatrán se vio confrontada con la decisión regulatoria: aprobación de la dosis más elevada (150 mg dos veces diarias) pero no de la de 110 mg :

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022512s004lbl.pdf

Esto se debió a un análisis de los resultados, realizado por los expertos de la FDA, en el cual hallaron que la dosis de 150 mg reducía más los casos de stroke, sin incrementar significativamente el sangrado cerebral o grave (caída de 2 o más puntos de hemoglobina, transfusión de 2 o más unidades de glóbulos rojos). Esta decisión y sus consideraciones constituyen interesante lectura, y una ventana al pensamiento del staff de esta agencia regularoria. Se presentan en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1103050

En resumen: a la fecha, dabigatran fue aprobado por la FDA para la prevención de stroke en pacientes con fibrilación auricular, a la dosis de 150 mg dos veces diarias (75 mg dos veces diarias si el clearance de creatinina se hallase entre 30 y 50 ml/min) - y para nada más.

El rivaroxabán fue presentado a la FDA en enero 2011, buscando aprobación para la profilaxis de accidente cerebral tromboembólico en pacientes con fibrilación auricular. Está aprobado en Europa para esta indicación y para la prevención de tromboembolismo post-reemplazo de rodilla o de cadera. El rivaroxabán se metaboliza via CYP 3 A4, puede prolongar el intervalo QTc y está contraindicado en embarazadas (categoría X). Resultó superior a enoxaparina 40 mg s.c. x 14 días, luego de reemplazo de rodilla (Larssen NEJM 2008; 358: 2776.; Kakkar. Lancet 2008; 372: 31-9. ) y superior a enoxaparina 40 mg diarios luego de reemplazo de cadera (Eriksson NEJM 2008; 358: 2765). Un esquema posológico abreviado, por hasta 14 días, fue superior a enoxaparina 30 mg cada 12 hs post-reemplazo de rodilla (Turpie. Lancet 2009;373::1673-80).

El rivaroxabán, en dosis superiores (30 mg x 3 semanas, seguido de 20 mg/d por 3 o más meses) fue superior al esquema convencional de enoxaparina seguida de dicumarínico en la terapia de la trombosis venosa profunda aguda, sintomática (Ensayo EINSTEIN; NEJM 2010; 363: 2499).

En resumen: estos fármacos activos por vía oral han mostrado eficacia "no-inferior" o superior a la enoxaparina en diversos ensayos cínicos (corresponde examinar cuidadosamente "qué se obtiene a cambio del precio" en cada contexto o indicación), con riesgo de sangrado mayor en el rango de lo observado con la rama control. Sólo el tiempo dirá si estamos ante un cambio relevante en la terapéutica y profilaxis de eventos tromboembólicos. Por otra parte, hay otros fármacos orales en investigación clínica, en las mismas categorías. "El juego está cambiando", posiblemente.

Una cosa queda en claro: la conveniencia de no requerir monitoreo de laboratorio (como es el caso con los dicumarínicos) ni inyecciones se paga muy cara. Los precios de lista de ambos productos están fuera del alcance de la mayoría de los pacientes en la Argentina: dabigatrán 75 ó 110 mg, cápsulas x 30: $ 895.-, en tanto que el rivaroxabán 10 mg x 30 comp: $ 2367 (como con la enoxaparina). Nótese que el costo total del tratamiento tal como se plantea en los ensayos clínicos resulta muy elevado. Por otra parte, la tendencia creciente a otorgar el alta precozmente luego de cirugía de cadera o rodilla tiene el efecto de desplazar el costo de esta medicación y cargarlo al paciente, el cual deberá afrontarlo con un descuento del 40% sobre el precio de lista. En contraste, recordamos que la medicación durante la internación tiene cobertura 100%.

Los chicos... ¿Primero?

Ya había cursado farmacología 1 y 2 y es así que en la cursada habíamos hablado de la escasez de formulaciones de uso pediátrico para fármacos de vital importancia como los necesarios para el tratamiento de HIV¹ o tuberculosis…

Pero esta vez afuera de las aulas, necesitábamos digoxina en gotas para una beba de dos meses en mi familia que nació con una comunicación interventricular y debía esperar hasta tener 4 meses para ser sometida a una cirugía. Eso nos llevó a un océano de averiguaciones en farmacias privadas, hospitalarias y laboratorios de aquí y allá adonde escuche todo tipo de respuestas, desde un desinteresado “No tenemos stock y no sabemos si tendremos”, hasta las contestaciones que rozaban la parodia o el absurdo: “No le puedo dar información sobre donde conseguir esa droga pediátrica, esto es una farmacia que pertenece a un hospital pediátrico”; todos indiferentes a mi explicación de que había una bebe con una patología grave y SIN su medicación. Por otro lado, también recibimos ofertas de “preparaciones magistrales” de inestimable biodisponibilidad o, proveniente de un laboratorio situado en un hospital nacional de pediatría, la propuesta de resuspender comprimidos para administrar un preparado en polvo de propiedades farmacocinéticas igualmente inciertas, con el conocido riesgo de sobredosificación y consecuente intoxicación especialmente en este caso en que hablamos de digoxina.

Pero para tomar conciencia de la magnitud del cambio necesario, revisando un poco la información descubrimos que el descuido por lograr las dosis adecuadas no es algo que pase solo por estas orillas, en Estados Unidos por ejemplo hay numerosos casos reportados que indican que hay sub- o sobredosificación con fármacos de venta libre administrados a niños , pero hay al menos una diferencia, la FDA tomo cartas en el asunto² (¿No somos cada vez mas los que nos preguntamos si ANMAT no podria hacer lo propio?) .

Mis palabras no apelan al golpe bajo de la emocionalidad, es así que me apuro a contar el final feliz, que tras 9 días de vanos intentos el cardiólogo infantil tratante consiguió la medicación.

Lo que sí quisiera es dejar algunas preguntas: ¿Cuanto mejor nos sentiríamos si esto funcionara de un modo más justo?... ¿O no empieza a sonarnos a todos que muchas de las drogas en falta de stock, en lo formal “Drogas Huérfanas”, son aquellas que ya no arrojan enormes ganancias a la industria farmacéutica? (El costo del frasco gotero de 0,75 mg/ml de la digoxina en este caso era de $17,17³), como tantas “Enfermedades huérfanas” detrás de las cuales hay pacientes huérfanos de atención y cuidados .

Cuanto mejor funcionarian las cosas para medicos y pacientes,y por un claro efecto expansivo para TODOS, si pudieramos contar con la intervención de nuestro ente regulador ANMAT para que exija que todas las formulaciones aprobadas (especialmente las pediátricas) estuviesen continuamente disponibles, so pena de sanciones.

Sí, hay muchas injusticias, sí muchas veces puede que parezca que somos impotentes ante tanto poderío de otros, pero personalmente creo que como futura médica es un DEBER ocuparme de estar informada sobre esta situación y desde nuestro lugar tratar de reclamar o promover un cambio…

No me resigno a perder las esperanzas de que todo pueda ser mucho mejor, en palabras de Ernesto Sabato: “Hay días en que me levanto con una esperanza demencial, momentos en los que siento que las posibilidades de una vida más humana están al alcance de nuestras manos. Éste es uno de esos días”⁴.

1- Fuente: http://www.cdc.gov/globalAIDS/docs/program_areas/pmtct/Peds%20Dosing%20Guide.pdf

2- Fuente: http://www.nytimes.com/2010/12/21/health/research/21awareness.html?_r=1&emc=eta1

3- Fuente: http://www.alfabeta.net/ (Para frasco gotero Digoxina Lafedar 18/02/2011)

4- Fuente: La Resistencia, Ernesto Sábato. Editorial Planeta año 2003.

Sobre la venta de medicamentos...

Hola a todos. Comparto mi experiencia: hace poco fui a una farmacia cerca de casa. Pedí un medicamento que viene de venta libre y de venta bajo receta (no recuerdo en este momento... creo que era omeprazol). La farmacéutica (o mejor dicho empleada de la farmacia) me mostró varias opciones entre las cuales se encontraba el de venta bajo receta. Y sin pensarlo le pregunté si lo podía comprar y como era eso posible si yo no tenía receta alguna. Me contestó que si quería me lo llevaba igual, sin receta. Le contesté que si decidía hacerlo no sólo ella iba a estar haciendo las cosas mal, si no que yo también. Me dijo que entonces no lo comprara, y cuando me estaba yendo de la farmacia. Me llamó y me felicitó por lo que le dije.

No es algo importante, y no sé si estuve bien o mal en decirlo pero me hizo pensar en la facilidad con la que uno puede comprar un medicamento de venta bajo receta!

Y ni hablar de la venta de medicamentos en los kioskitos, que en el mejor de los casos... el comprimido no fue recortado del blister y al menos se lee la fecha de vencimiento. Parece que es lo mismo comprar aspirina o ibuprofeno que caramelos.

Saludos, Ernestina.

Aprobación regulatoria no es sinónimo de efectividad clínica -ni de seguridad

Ni el título ni el problema de fondo son novedad: la aprobación regulatoria para la comercialización de un medicamento no siempre implica que éste sea clínicamente efectivo - ni razonablemente seguro. Esta es "la revelación" que nos llega a los médicos y estudiantes de Medicina luego de analizar la evidencia clínica presentada como soporte de una solicitud de autorización de un nuevo (o viejo) fármaco.

De hecho, varios medicamentos son removidos anualmente del mercado, y muchos más ven retirada su financiación por parte de países con sistemas nacionales integrales de salud (Francia, por ejemplo), debido a que no cumplen con las expectativas de eficacia y/o seguridad. En los EEUU, la causa más común de retirada de un medicamento del mercado en los últimos años es la falla hepática aguda. Otro motivo relevante es la prolongación del intervalo QT corregido en el electrocardiograma (un factor de riesgo para arritmias ventriculares malignas).

Algunos de los graves efectos adversos asociados al uso de un fármaco resultan indetectables durante la etapa de investigación clínica debido a su baja frecuencia: sólo un sistema de atenta observación (farmacovigilancia) y pronto reporte (diseminación amplia de los resultados y denuncias de farmacovigilancia) puede poner en alerta a los profesionales de la Salud. Esto se cumple en EEUU y en Canadá, por citar dos importantes ejemplos, donde hay información disponible online en la página de la FDA y en Santé Canada/Health Canada.

Además, la "cultura regulatoria" es muy diferente a lo ancho del planeta: Europa tiene un ente supranacional (EMEA, o más recientemente, EMA, European Medicinal Agency) que coexiste con las autoridades regulatorias de cada pais europeo, y si bien el sistema exige ensayos clínicos aleatorizados, la decisión se ve influida por un proceso no enteramente transparente, en que se valora "la opinión del experto" (habitualmente un profesor en la materia); en los EEUU, la FDA a menudo convoca a una reunión pública de expertos invitados por la misma agencia (seguida de una votación y discusión en privado)... y recientemente, tiende a decidir lo contrario de lo recomendado por éstos, si a juicio de los funcionarios de la FDA quedaran temas no resueltos a gusto. En contraste, Japón mantiene una posición en que no son necesarios ensayos de fase III para determinar el acceso de un nuevo medicamento al mercado - particularmente en el área de antitumorales, por ej.

El decreto presidencial 150 del año 1992 tuvo y tiene un importante impacto sobre la entrada de medicamentos al mercado argentino: si está aprobado "en un país del Primer Mundo", el trámite es rápido y relativamente simple, en plazos más cortos que si proviene de un país no incluido en aquella lista privilegiada. El problema estriba en que, en los hechos, el sistema regulatorio argentino es una triste combinación de "colador" de agujeros amplios y un "embudo", por el que nuestro sistema acepta fármacos aprobados bajo muy disímiles condiciones y rigor de evidencia en cuanto a eficacia y seguridad. Si a eso le sumamos que la ANMAT (autoridad regulatoria argentina) es sumamente remisa a remover medicamentos del mercado, quedamos en que en la Argentina, el control de los medicamentos asemeja al de un local bailable mal administrado, sin vigilancia (sin patovicas): la agencia "no se reserva el derecho de admisión y permanencia".

Como resultado, los médicos argentinos buscamos información de farmacovigilancia extranjera - sobre los productos aprobados en nuestro país. Como evento reciente, recomiendo leer las entradas sobre propoxifeno.

Por lo tanto, la posición del profesional de la salud debería ser: "en Dios confiamos; todos los demás, muestren los ensayos clínicos aleatorizados". Discernimiento, análisis crítico, pensamiento independiente.

Atentamente,

Pedro Politi

¿Es posible realizar una actividad formativa de postgrado sin la industria farmacéutica?

Esta pregunta ha sido respondida negativamente en muchos ámbitos médicos intachables: no hay forma de realizar un congreso médico, un curso de postgrado, unas jornadas, sin ir a mendigar el apoyo de la industria farmacéutica. ¿Será cierto? ¿De qué sirve motivar a los mejores estudiantes de Medicina y a colegas intelectualmente inquietos/as y comprometidos para que participen de una actividad de educación médica continua si necesitamos pedir apoyo económico para realizarla, y por tanto, habrá profusa publicidad de determinados productos (fármacos, dispositivos, tests o equipos de diagnóstico) que podrían no estar en sintonía con lo tratado o peor aún, ser exponentes de lo que consideramos debería desecharse de la práctica?

Muchos señalan que el "apoyo para fines educacionales" brindado por los laboratorios farmacéuticos o de diagnóstico no influye en sus decisiones. Puede ser. En tal caso, deberían perder su puesto los gerentes que apoyaran tales iniciativas: están derrochando el dinero de sus empresas.

Por algún curioso motivo, los médicos necesitamos desarrollar nuestros congresos y jornadas en hoteles "cinco estrellas" o sitios de clase internacional, y no pagar absolutamente nada por ello. ¿Podemos pensar seriamente que esos gastos no son trasladados (¡con creces!) a los costos de los medicamentos de nuestros pacientes? Luego nos quejamos porque los medicamentos tienen precios que los tornan inaccesibles...

Está claro que no haremos bajar los precios de los medicamentos por sólo costearnos nuestra propia formación profesional en el postgrado. Pero debemos abandonar las pobres excusas, para tener una conducta que refleje nuestro compromiso.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

La enseñanza de la Medicina, según el Dr House

La exitosa serie televisiva "Dr. House" presenta un paradigma del "héroe imperfecto" o "dañado": aquél que tiene defectos importantes y conductas que generan una mezcla de aprecio y rechazo. En esta serie en particular, el protagonista apela al sarcasmo, la manipulación, el engaño y la burla de la ley, casi sistemáticamente; maltrata a los miembros de su equipo, se burla de los pacientes, y sin embargo, el libreto busca subrayar que lo hace en la búsqueda de "lo mejor para los pacientes". En otras palabras, plantea el mito del médico que se cree por encima de todo: una especie de divinidad, que enarbola una causa ante la cual todo y todos deben ceder. No sorprende que este tipo de profesional, con pésimas relaciones interpersonales, sea un desastre a la hora de ejercer la docencia ante estudiantes de Medicina: en un episodio, dos jóvenes estudiantes son despachadas a "levantar una historia clínica" como forma de eludir la responsabilidad docente de guiar y motivar.

Sin embargo, la grata sorpresa llega en uno de los últimos episodios de la primera serie (2004), titulada "Tres historias", en la cual el Dr House es forzado por la decana a dar una clase teórica sobre diagnóstico clínico. En la misma, House plantea tres casos simultáneos de pacientes que consultan por agudo e intenso dolor en el miembro inferior, advirtiendo que la vida de alguno estos pacientes podría estar en peligro inminente, pero que las estadísticas y las impresiones iniciales podrían ser engañosas y hacer perder la oportunidad de una intervención apropiada y efectiva. House guía a los estudiantes en forma áspera, burlona y despectiva (ningún mérito en ese abordaje) pero a medida que se plantean los problemas, se llega a momentos de decisión y se asiste a los resultados, irrumpe el drama de las personas y sus dolencias, humanas limitaciones, sesgos y esperanzas. "Por qué motivos vale la pena vivir, mentir, o morir?", ésa es la pregunta que mantiene en vilo a los estudiantes - y a los colegas de House, que no quieren perderse esta "clase", que describe en uno de los pacientes su propia peregrinación ante una dolencia dramática e infrecuente.

El Dr. House, con todas sus humanas limitaciones, aún puede enseñarnos varias cosas positivas. Nos interroga sobre "para qué estamos", si estamos listos para hacernos cargo del lugar que ocupamos (con o sin el guardapolvo médico puesto), y si registramos que nuestras decisiones (e indecisiones) tienen un tremendo impacto sobre la vida de otros - y la propia.

En Medicina, "todos aprendemos, todos enseñamos". También el Dr. House.

Saludos,

Pedro Politi

La "nueva FDA" rechaza fármaco para adelgazar - otra vez

Hoy, la FDA comunicó su rechazo del tercer fármaco propuesto para adelgazar. En un sustancial cambio de política, a partir del nombramiento de las nuevas autoridades por parte del presidente Obama, la FDA además presionó al laboratorio Abbott para que removiera la sibutramina del mercado estadounidense, luego que un ensayo europeo demostrara que este fármaco aumentaba el riesgo de eventos adversos cardiovasculares serios.

En el caso del producto rechazado hoy (nombre comercial propuesto: Contrave; composición: bupropión, agonista adrenérgico aprobado para dejar de fumar y como antidepresivo, más naltrexona, un antagonista de los receptores a opiáceos). La agencia regulatoria solicitó un extenso ensayo aleatorizado, "de suficiente tamaño y duración" para descartar la posibilidad de aumento de eventos cardiovasculares adversos por el fármaco.

La decisión de la FDA motivó diversos comentarios, diferentes según su proveniencia. El periódico The New York Times presenta una interesante reseña, particularmente considerando que la publica en la sección de negocios:

http://www.nytimes.com/2011/02/02/business/02drug.html?_r=1&hp

Su lectura "no tiene desperdicio" y es muy recomendable. Parece que, en otras palabras, la FDA nos recuerda que "habiendo dieta y ejercicio" como opciones, ha elevado sustancialmente los requerimientos para aprobar un nuevo fármaco supresor del apetito.

Nuevo escenario regulatorio, derivado de nuevo contexto político. Esta no es la FDA de Bush; no cabe duda.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi