Suplementos dietarios versus medicamentos: no merecen el mismo trato

Los suplementos dietarios son productos de origen mineral, vegetal o animal, utilizados en principio bajo la premisa de aportar sustancias o micronutrientes potencialmente beneficiosos para el cuerpo humano. La legislación estadounidense sobre suplementos dietarios prohibió a la FDA requerir ensayos clínicos y "evidencia" de eficacia y seguridad antes de incorporarlos al mercado, pero... requiere a la misma agencia que "garantice la seguridad". A cambio, los suplementos dietarios no pueden ser promocionados con ninguna "indicación" ni referirse como útiles o beneficiosos en ninguna patología. Su etiquetado puede declarar "aporta zirconio" (por ej), o "aporta cartílago de tiburón" (¿con qué finalidad médicamente relevante?), o "para la próstata" (no informa mucho, verdad?). En resumen, una legislación que es un monumental despropósito. Una contradicción de términos.

Tal legislación no protege a los pacientes ni a los consumidores: en los EEUU hubo estimativamente más de un centenar de eventos adversos graves con el té de Ephedra, cuyo principio activo, efedrina, aumenta el consumo de oxígeno miocárdico y sería muy lesivo para pacientes con enfermedad coronaria. Pero es un suplemento dietario, y por tanto... intocable.

Cierto es que muchos medicamentos aprobados en nuestro país debieran haber sido retirados del mercado hace años. Pero no se gana nada (y se pierde mucho) incorporando más productos sub-estudiados, propulsados por campañas masivas de promoción.

En nuestro país, que desde el decreto presidencial nro 150 de 1992 es un verdadero "sumidero" de especies moleculares aprobadas con una variedad de criterios diferentes en diversas latitudes, los suplementos dietarios coexisten con los medicamentos, en parte por malas decisiones de la ANMAT al respecto. Así, por ejemplo, el hipérico (hierba de San Juan), poderoso inductor enzimático, se vende como medicamento antidepresivo (caramba!) sin ensayos que documenten adecuadamente esta "indicación".

Los médicos debemos estar atentos a esta confusión de términos, y por lo menos, no prescribir nada de cuya eficacia y seguridad no podamos estar convencidos. Que los datos (los ensayos clínicos aleatorizados) nos guíen. Después de todo, la mejor pregunta para hacer a un candidato a ser prescripto es: "¿a quién le ganaste?".

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

Inhibidores orales de trombina y de factor Xa

La gama de fármacos anticoagulantes activos por vía oral viene expandiéndose con dos importantes nuevas categorías: la de inhibidores directos de la trombina, y la de los inhibidores del factor Xa (activado). Al momento, se trata del dabigatrán y del rivaroxabán, respectivamente.

El dabigatrán fue aprobado por la FDA en octubre 2010, para la prevención de accidente cerebral y tromboembolismo en pacientes con fibrilación auricular. En 2008, Canadá aprobó su uso en la prevención de tromboembolismo venoso luego de cirugía de reemplazo de rodilla o de cadera. Este fármaco tiene baja ligadura a proteínas plasmáticas, y es excretado mayormente como droga activa a través de la orina, por filtración glomerular, de modo que requiere reducción de dosis ante deterioro de la función renal. Su vida media es de 11 hs - con función renal normal. Pacientes ancianos exhiben niveles plasmáticos 40% superiores a los observados en adultos jóvenes. Los inhibidores de la glicoproteìna P (quinidina, amiodarona) reducen la depuración plasmática del dabigatrán. Pertenece a la clase C de riesgo fetal (evaluar balance riesgo/beneficio). El dabigatrán resultó "no-inferior" a warfarina en la terapia del tromboembolismo venoso en etapa aguda (Schulman NEJM 2009 ;361:2342) y "no-inferior" a enoxaparina en una posología "europea" de 40 mg s.c. diarios en el posoperatorio de reemplazo de rodilla (Eriksson J Thromb Hemost 2007; 5: 2178 ). Sin embargo, dabigatrán fue inferior al esquema "estadounidense" (enoxaparina 30 mg dos veces diarias;

Ginsberg J Artrhoplasty 2009 24::1-9). El dabigatrán fue "no-inferior" a enoxaparina 40 mg diarios, luego de reemplazo de cadera (

Erikson. Lancet 2007;370(9591):949-56).

El uso del dabigatrán para prevenir eventos tromboembólicos en pacientes con fibrilación auricular fue examinado en más de 18.000 pacientes en el ensayo aleatorizado RELY (Connolly. N Engl J Med 2009; 361: 1139). Luego de 2 años de seguimiento, el endpoint primario (stroke o embolismo sistémico) ocurrió a una tasa anualizada de 0.91% con dabigatrán 110 mg dos veces diarias, versus 1.11% con 150 mg dos veces diarias, versus 1.69% con warfarina ajustada según RIN (INR). El riesgo de stroke hemorrágico fue reducido de 0.38% a 0.11 y 0.12% con dabigatrán. El riesgo de hemorragia seria fue 3.71% con warfarina, 2.71% con dabigatrán 110 mg y 3.11% con dabigatrán 150 mg. En conclusión, dabigatrán 110 mg dos veces diarias redujo tanto el riesgo de embolismo sistémico y stroke como el de hemorragia seria, respecto de warfarina (no-inferior), en tanto que dabigatràn 150 mg fue superior a warfarina. Pero el riesgo de hemorragia que amenazara la vida fue de 1.2% con dabigatrán 110 mg, 1.5% con 150 mg y 1.9% con warfarina. En otras palabras, dabigatrán 150 mg redujo la probabilidad de endpoint primario respecto de warfarina.

La expectativa de una aprobación por la FDA de ambas posologías de dabigatrán se vio confrontada con la decisión regulatoria: aprobación de la dosis más elevada (150 mg dos veces diarias) pero no de la de 110 mg :

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022512s004lbl.pdf

Esto se debió a un análisis de los resultados, realizado por los expertos de la FDA, en el cual hallaron que la dosis de 150 mg reducía más los casos de stroke, sin incrementar significativamente el sangrado cerebral o grave (caída de 2 o más puntos de hemoglobina, transfusión de 2 o más unidades de glóbulos rojos). Esta decisión y sus consideraciones constituyen interesante lectura, y una ventana al pensamiento del staff de esta agencia regularoria. Se presentan en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1103050

En resumen: a la fecha, dabigatran fue aprobado por la FDA para la prevención de stroke en pacientes con fibrilación auricular, a la dosis de 150 mg dos veces diarias (75 mg dos veces diarias si el clearance de creatinina se hallase entre 30 y 50 ml/min) - y para nada más.

El rivaroxabán fue presentado a la FDA en enero 2011, buscando aprobación para la profilaxis de accidente cerebral tromboembólico en pacientes con fibrilación auricular. Está aprobado en Europa para esta indicación y para la prevención de tromboembolismo post-reemplazo de rodilla o de cadera. El rivaroxabán se metaboliza via CYP 3 A4, puede prolongar el intervalo QTc y está contraindicado en embarazadas (categoría X). Resultó superior a enoxaparina 40 mg s.c. x 14 días, luego de reemplazo de rodilla (Larssen NEJM 2008; 358: 2776.; Kakkar. Lancet 2008; 372: 31-9. ) y superior a enoxaparina 40 mg diarios luego de reemplazo de cadera (Eriksson NEJM 2008; 358: 2765). Un esquema posológico abreviado, por hasta 14 días, fue superior a enoxaparina 30 mg cada 12 hs post-reemplazo de rodilla (Turpie. Lancet 2009;373::1673-80).

El rivaroxabán, en dosis superiores (30 mg x 3 semanas, seguido de 20 mg/d por 3 o más meses) fue superior al esquema convencional de enoxaparina seguida de dicumarínico en la terapia de la trombosis venosa profunda aguda, sintomática (Ensayo EINSTEIN; NEJM 2010; 363: 2499).

En resumen: estos fármacos activos por vía oral han mostrado eficacia "no-inferior" o superior a la enoxaparina en diversos ensayos cínicos (corresponde examinar cuidadosamente "qué se obtiene a cambio del precio" en cada contexto o indicación), con riesgo de sangrado mayor en el rango de lo observado con la rama control. Sólo el tiempo dirá si estamos ante un cambio relevante en la terapéutica y profilaxis de eventos tromboembólicos. Por otra parte, hay otros fármacos orales en investigación clínica, en las mismas categorías. "El juego está cambiando", posiblemente.

Una cosa queda en claro: la conveniencia de no requerir monitoreo de laboratorio (como es el caso con los dicumarínicos) ni inyecciones se paga muy cara. Los precios de lista de ambos productos están fuera del alcance de la mayoría de los pacientes en la Argentina: dabigatrán 75 ó 110 mg, cápsulas x 30: $ 895.-, en tanto que el rivaroxabán 10 mg x 30 comp: $ 2367 (como con la enoxaparina). Nótese que el costo total del tratamiento tal como se plantea en los ensayos clínicos resulta muy elevado. Por otra parte, la tendencia creciente a otorgar el alta precozmente luego de cirugía de cadera o rodilla tiene el efecto de desplazar el costo de esta medicación y cargarlo al paciente, el cual deberá afrontarlo con un descuento del 40% sobre el precio de lista. En contraste, recordamos que la medicación durante la internación tiene cobertura 100%.

Enseñanza de la Farmacología: cómo construir pensamiento crítico e independiente

El conjunto de los fármacos aprobados para su uso médico es de un par de decenas de miles, tentativamente. Y cada año se agregan varias decenas. Muchos de esos nuevos fármacos son productos "me too" (es decir, representan una modificación poco más que trivial, y un intento de capturar una fracción de mercado, generalmente sin proveer un beneficio clínico adicional a los pacientes). En otras palabras, la aprobación regulatoria no debería ser sinónimo de "entronización" en la docencia universitaria. El tiempo y esfuerzo invertidos en listar (y recordar) una larga serie de fármacos similares podría estar mejor invertido en analizar críticamente la literatura que avala (o no) el uso de determinados fármacos bien establecidos como líderes de su clase, en base a criterios científicos y de costo-efectividad.

Por ejemplo: ¿para qué querríamos otro antagonista de los receptores de angiotensina, u otra estatina? (supuesto que no difirieran mayormente de los ya disponibles, es decir, que fueran "me too").

Postulo - con tristeza - que los docentes universitarios en la carrera de Medicina podríamos (a sabiendas o no) estar trabajando para los laboratorios farmacéuticos (y en desmedro de la calidad formativa de los futuros médicos) si no ponemos un poco de cuidado.

Hace pocos meses, el Congreso anual de la Sociedad Argentina de Medicina Interna General (SAMIG), presentó, entre otras actividades, una mesa sobre "fármacos interesantes aprobados en 2008-2010". Los profesores, Dres Waldo Belloso (Hospital Italiano) y Hugo O. Farina (Universidad de La Plata) brindaron un panorama basado en el análisis crítico de un grupo selecto de nuevas drogas: examinaron el balance riesgo/beneficio, analizaron costos, plantearon alternativas. Todo un ejemplo para revitalizar y re-enfocar la docencia, por lo que les estamos muy agradecidos.

Es hora de trabajar seriamente en la formación de las futuras camadas de médicos/as, para que tengan el entrenamiento y el hábito de examinar críticamente la evidencia, de analizar la información en forma independiente y de arribar a sus propias conclusiones fundadas.

De otro modo, una cátedra universitaria sería un triste "canal de promoción" de conceptos pre-digeridos, "enlatados", acuñados por el marketing farmacéutico.

Nuestro desafío es apoyar el desarrollo de una juventud médica despierta, independiente, crítica.

Dr. Pedro M. Politi

Fármacos interesantes aprobados en 2008-2010

¿Qué nuevos fármacos aprobados entre 2008 y 2010 parecen más interesantes o relevantes para la práctica clínica general?

Aclaro que estamos acotando la búsqueda a los aprobados como "nueva entidad molecular" (nueva droga) o nuevos agentes biológicos; no a nuevas formulaciones ni a nuevas indicaciones de productos ya existentes.

En una rápida mirada, y con mi sesgo de oncólogo, subrayo: metil-naltrexona inyectable, para el tratamiento de la constipación severa o del íleo por narcóticos; posiblemente, dronedarona como alternativa no-tirotóxica, no-neumotóxica en la terapia oral de la fibrilación auricular. El rol del prasugrel como fármaco antiplaquetario que exhibe menos interacciones farmacocinéticas que el clopidogrel, y reduce un 20% más la trombosis de stent, pero aumenta en otro tanto el riesgo de sangrado... ya no parece tan atractivo.

Si bien es efectivo en un subgrupo pequeño de pacientes, el tolvaptan, antagonista de los receptores V2 a la vasopresina/hormona antidiurética, representa una alternativa terapéutica interesante en la terapia de la hiponatremia por secreción inapropiada de ADH.

De cara al resto del 2010, nos queda especular sobre las probabilidades de aprobación de alguno de los inhibidores de proteasa del virus de la hepatitis C, activos por vía oral (hay varios, incluido el telaprevir, de Vertex), para ser usados en combinación con interferón y ribavirina. Del mismo modo, el agente biológico belimumab, un anticuerpo monoclonal que, de aprobarse, sería el primer fármaco específicamente licenciado para su uso en lupus eritematoso sistémico (LES) en los últimos 50 años. El belimumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor estimulador de linfocito B, también llamado factor activador de célula B. Este agente fue superior a placebo en dos ensayos de fase III de al menos un año de duración, en pacientes con LES no-respondedor a medidas convencionales.

Invito a los/as lectores/as a sugerir sus fármacos-candidato. Recuerden: nueva molécula, y aprobado/a entre 2008 y 2010. Puede ser un agente químico o biológico. Y lo más importante: recuerden fundamentar, en un breve comentario, el porqué.

Saludos cordiales,

Pedro Politi

Interacción fármaco-alimento

"¿Lo tomo con, o lejos de las comidas, Doctor?". Esta pregunta, formulada con toda inocencia y con todo derecho por los pacientes, es (en mi opinión) una de las menos escuchadas por nosotros, los médicos. ¿Por qué? Sospecho que es porque... no sabemos la respuesta correcta, o no podemos fundamentarla con evidencia científica.

Es muy extendida la (errónea) percepción de irrelevancia clínica de las interacciones fármaco-alimento, o fármaco-nutriente, denominación más usada en la Escuela de Nutrición de la UBA.

Propongo que pasemos revista a algunas interacciones relevantes. Agradezco a la Prof. Dra. Dora Isolabella, a cargo de la materia en la Licenciatura en Nutrición (UBA), por las sugerencias que siguen:

1. Medicamentos y volumen de agua ingerido.

Son varios los fármacos que requieren un buen volumen de líquido (tentativa y empíricamente, unos 200 ml de agua) para no quedar "atascados" en el esófago. El mejor ejemplo lo constituyen los bisfosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato, etc), capaces de generar severa esofagitis, por su efecto irritante local. Del mismo modo, se desaconseja masticar estos medicamentos, y de ninguna manera disolverlos en la boca: son irritantes.

2. Medicamentos y lácteos o alcalinos.
El ejemplo clásico posiblemente sea obsoleto: tetraciclinas "antiguas" (oxitetraciclina, demetilclortetraciclina, etc) y lácteos son incompatibles, y se genera un precipitado, con lo que se compromete la biodisponibilidad y la eficacia.

Más relevante para la práctica actual, cualquier bisfosfonato oral presenta incompatibilidad físico-química con alimentos y bebidas que contengan calcio (formación de un complejo insoluble).

Por un mecanismo diferente: El omeprazol y fármacos relacionados pierden actividad si se eleva el pH gástrico con antiácidos, lácteos (y con antagonistas H2 también).

3. Medicamentos y jugos de frutas.
Esta importante interacción fue descubierta en una serie de estudios clínicos para optimizar la biodisponibilidad (BD)de una formulación del bloqueante cálcico felodipina (cuya BD oral se halla en el rango 15-30%). Se decidió administrar el fármaco con agua, y en otro grupo, con jugo concentrado de pomelo. Este último grupo mostró un marcado incremento de la BD. Luego se supo que compuestos flavonoides presentes en el jugo de pomelo (y otros, relacionados, en la naranja de la variedad denominada Sevilla) son poderosos inactivadores del mecanismo transportador transmembrana P 170 ("glicoproteína P", codificada por el gen MDR1) en el intestino, y además, inactivan las enzimas microsomales CYP 3 A4, tanto en la pared intestinal como en el hepatocito. Así , la exposición sistémica, o el área bajo la curva de concentración plasmática x tiempo se incrementa marcadamente. Esta interacción podría ser más relevante con fármacos que poseen una BD modesta o baja. Por el contrario, fármacos con BD superior al 90% tendrían poco margen para incrementar su BD.

4. "Sindrome del queso". Peligro con los inhibidores de la MAO (iMAO).
Si bien esta interacción "es un clásico" de la docencia en Farmacología, muchos olvidan que el antibiótico linezolid tiene actividad de iMAO, y que la isoniacida también exhibe esta propiedad. La ingestión de alimentos ricos en tiramina (amina adrenérgica que puede desplazar catecolamina vesicular) en pacientes tratados con iMAO puede generar emergencias hipertensivas, con peligro de accidente vásculo-encefálico, evento coronario agudo, o eventualmente, la muerte. Debemos recordar qué fármacos en uso son iMAO.

Hasta aquí, lo básico.
Continuaremos.

Saludos cordiales,
Pedro Politi

Suplementos dietarios: productos útiles, agujeros negros o logros de marketing?

Desde la óptica médica no es fácil - ni justo - tomar una posición generalizadora sobre este grupo de productos, híbridos entre un "auténtico medicamento" (en general, de venta libre) y una "curiosidad y/o costumbre social ancestral", o a veces, una cáscara vacía de las que puede crear el marketing, si se inspira.

Los suplementos dietarios tienen su marco regulatorio moderno a partir de una ley estadounidense que ordena a la FDA garantizar la seguridad de estos productos, pero ... a la vez le prohibe exigir a los laboratorios patrocinadores que aporten pruebas de eficacia y seguridad (es decir, ensayos clínicos controlados, farmacovigilancia, bases de seguridad, etc). Sólo debe documentarse pureza, composición y otros aspectos farmacotécnicos. ¿Cómo hacer, si se atan las manos de la agencia regulatoria? Buena pregunta para aquel Congreso estadounidense, que supo deletrear la palabra "lobby".

En principio, la legislación trató de llegar a un equilibrio (sesgado a favor de los productores de suplementos dietarios): considerándolos elaboradores de productos "naturales" (los tsunamis, las picaduras de escorpión y las erupciones volcánicas también son naturales) y "de bajo precio" (aquí puede haber algo de razón), se quedó en "no me preguntes para que no te mienta".
Básicamente, la FDA no podía pedir prueba de eficacia y seguridad, pero los laboratorios no podían declarar o declamar ("claim") ningún beneficio médico o de salud, ninguna "indicación" para prevenir, tratar o rehabilitar ninguna enfermedad. ¿Qué pueden proclamar los laboratorios? Pueden declarar "provee zirconio", "aporta cartílago de tiburón", o "es para la próstata". El problema es que si van más allá e incumplen los límites legales, la FDA los puede sancionar por "claims" (reclamos publicitarios) no fundados en ensayos clínicos.

En nuestro país, merced al avanzado grado de dependencia y a la abdicación de la soberanía sanitaria que trajo aparejados el decreto presidencial 150/92 (comentado en otra entrada de este blog), el tratamiento no fue diferente: una vez aprobado el suplemento dietario en el país de origen, el trámite de aprobación local corría (corre) un camino previsible. Se ha dado el caso de suplementos dietarios que además han obtenido el status de "especialidad medicinal" (medicamento en toda la regla) en nuestro país, como el caso del hipérico o "hierba de San Juan", cuestionablemente aprobado como una suerte de "antidepresivo natural". Sucede que este producto es un poderoso inductor enzimático de CYP 450 (sistema microsomal) y genera una reducción sostenida de los niveles plasmáticos de otras drogas coadministradas (una situación bien documentada: los inhibidores de proteasa, para la terapia de la infección por HIV - con el resultado de menor supresión de la carga viral y más riesgo de fracaso del tratamiento).

Por otra parte, si bien la gran mayoría de los suplementos dietarios se expenden en formas farmacéuticas típicas de los medicamentos (comprimidos, cápsulas, polvo para preparar suspensión), algunos se presentan en ampollas, y otros, bajo la forma de infusión (en saquitos).

El caso particular del té de Ephedra (principio activo, la efedrina) motivó más de 100 muertes en EEUU en los años de Clinton presidente. Muy fácil: no hay forma de controlar cuánto principio activo (efedrina) extrae del saquito el usuario: algunos "toman el té muy cargado". Si éstos son los mismos que tienen insuficiencia cardíaca congestiva, o peor aún, enfermedad coronaria severa, las consecuencias son (fatalmente) imaginables. ¿ Y quién es responsable? Ádivinó: "ante cualquier duda, consulte a su médico". ¡Valiente decisión, y valiente escamoteo de la responsabilidad por un producto de venta libre!

Otro ejemplo sería la plétora de "oligoelementos", zirconio, molibdeno, cobalto, etc, que forman parte de polifármacos (polisustancias) que, según convenga, pueden ser registrados aquí como medicamento o como suplemento dietario, con notable facilidad.

Y en cuanto a la limitación en los "claims" (reclamos publicitarios), una cosa es enfrentarse con la FDA y otra muy distinta es hacerlo con la ANMAT.

¿Qué puede hacer el médico?
Puede educar a sus pacientes: estarían ingiriendo productos nunca evaluados formalmente para eficacia o toxicidad. Podrían sufrir interacciones farmacológicas con medicamentos prescriptos o de venta libre. Podrían estar automedicándose y al hacerlo, perder una "ventana de oportunidad" para llegar a un diagnóstico oportuno (en etapa curable, por ej). En este último supuesto, cualquier ventaja económica ("tratar la diarrea crónica - o la fiebre - con un suplemento dietario", por ej) podría retrasar el diagnóstico de una neoplasia o de una seria infección, y ahí... ¿qué ahorro hubo?

Una universidad de EEUU realizó una encuesta telefónica, publicada en 2002, sobre consumo de medicamentos y suplementos dietarios en casi 2600 mayores de 18 años. Mientras que 81% declaró consumir al menos un medicamento en la semana previa (50% de los encuestados consumían al menos un medicamento de venta bajo receta), el consumo de suplementos dietarios y hierbas se reportó en 14% de los casos. Un 16% de quienes consumían un fármaco prescripto por un médico utilizaban además un suplemento dietario. Un tercio de los encuestados que consumían suplementos dietarios respondieron "es para la salud", o "no sé", o "me lo recomendó un amigo" o "lo recomiendan en TV", cuando se los interrogó sobre la pregunta del millón: ¿por qué consume Ud este producto? (Kaufman DW et al. JAMA. 2002; 287 (3): 337-44).

El potencial de interacciones o de reacciones severas es real: en 2008, la Universidad de Chicago condujo otra encuesta, en 3.000 adultos estadounidenses de 57 a 85 años de edad; 49% de ellos consumían al menos un suplemento dietario, frente a 81% que consumían al menos un medicamento de venta bajo receta y 42% que recibían al menos un medicamento de venta libre. Más de la mitad de los que recibían un medicamento por prescripción, consumían simultáneamente uno o más suplementos dietarios. En base al reporte de productos consumidos, se estableció que 4% de los encuestados se hallaban en riesgo potencial de una interacción farmacológica seria, y la mitad de estos casos involucraba anticoagulantes (Qato DM et al. JAMA 2008; 300 (24): 2867-78).

La vertiente ancestral
Posiblemente sea recomendable un abordaje médico diferente para los usos ancestrales de diversos productos (la gran mayoría, de origen natural, y en especial, de origen vegetal) que consumen determinadas etnias o pueblos a lo largo y ancho del mundo. Quizás, respetuosamente, informándose de su cultura, uno pudiera plantearse cuál es el sentido, la simbología, y la expectativa detrás de ese uso. Da para largo.

¿Qué piensan los lectores?

Saludos,
Pedro Politi

Fecha de vencimiento de medicamentos: ¿vencidos pero invencibles?

La fecha de vencimiento de un medicamento indica el máximo período de tiempo por el cual el laboratorio ha presentado pruebas de estabilidad química (e inocuidad, cuando fuere aplicable) a la autoridad regulatoria. En principio, se considera contrario a la ley comercializar o utilizar medicamentos más allá de su fecha de vencimiento.

Como siempre, cabe interrogar: ¿cuál es la evidencia que avala esta política?
Desde un punto de vista teórico, son dos las líneas de razonamiento:
1. que un medicamento vencido podría contener menor cantidad de principio activo que la declarada en su etiquetado, reduciendo o comprometiendo la eficacia terapéutica en grado variable. Por ejemplo, para algunos fármacos se aceptan puntos de corte de 5 a 10% para definir si "pasa" la prueba de estabilidad. La consecuencia clínica de una reducción leve a moderada de la estabilidad podría corregirse titulando hacia arriba la dosis, del mismo modo que se procede con los agentes biológicos (heparina convencional o no fraccionada, insulina, etc): es el efecto terapéutico (anticoagulación evaluada por aPTT o KPTT y glucemia, respectivamente) lo que guía el ajuste de dosis.
2. que el proceso de degradación del fármaco en las condiciones de almacenamiento diese origen a productos peligrosos, ya fuese tóxicos directos o haptenos que gatillasen una reacción de hipersensibilidad. No hay un abordaje práctico que permita sortear este problema: el producto debe ser desechado. En especial, los antibióticos derivados de la penicilina, y diversos agentes biológicos - que generalmente requieren cadena de frío para su adecuada conservación - son los más comúnmente citados en esta categoría.

Sorprendentemente, y en contraste con la difundida percepción social que asimila un medicamento que ha pasado su fecha de vencimiento a la "leche vencida" (por tanto, no apta para consumo humano), la evidencia que demuestra el riesgo para la salud por el uso de medicamentos vencidos es llamativamente escasa.

Para más detalles, remito a dos revisiones de la literatura, publicadas como revisión online: http://www.cancerteam.com.ar/poli094.html y http://www.cancerteam.com.ar/poli096.html.
Que una paciente haya tenido una tentativa suicida con teofilina (más de 35 años luego de la fecha de vencimiento) y que la investigación haya descubierto una estabilidad de al menos 90% sugiere que no hay nada mágico en traspasar una fecha indicada por el fabricante: algunas moléculas son más estables que otras. De hecho, conservamos en alacenas productos de limpieza y algunos alimentos secos. Sabemos que la sal de cocina (cloruro de sodio) puede humedecerse en malas condiciones de almacenamiento. Conservamos especias, azúcar, harina, etc, por largo tiempo.
Las más clara evidencia de toxicidad causada por un medicamento vencido proviene de los reportes de daño hepático y renal por tetraciclinas clásicas (de escaso uso clínico en la actualidad) y en mujeres embarazadas (ver links).

¿Hay una industria de la fecha de vencimiento? Absolutamente!
Es como el juego del Gran Bonete: ANMAT señala que no puede aprobar una fecha de vencimiento superior a la que solicita el laboratorio productor. Pero a esta altura del desarrollo, ANMAT "sabe" (o no puede permitirse ignorar) la estabilidad de diversos fármacos bien conocidos, de patente largamente vencida. De hecho, entonces, dos especialidades medicinales de laboratorios A y B, en comprimidos, con el mismo principio activo y dosis, podrían comercializarse con fechas de vencimiento entre 2 y 5 años. Y eso porque nadie se tomó la molestia de examinar la estabilidad pasado ese tiempo. Se da el caso de laboratorios extranjeros cuyo producto fue autorizado en el país de origen con un vencimiento a 5 años, el cual se expende en la Argentina con vencimiento a 2 años.

¿Qué efecto económico y sanitario tiene la manipulación (acortamiento) de la fecha declarada de vencimiento?
El primero es forzar una más rápida rotación de stock. La farmacia se queda con la mercadería vencida si no la vende: "Tome el especial de esta semana, y véndalo como pueda. Luego, es su problema". La consecuencia inmediata es una reducción de la rentabilidad de la farmacia, que deberá ser compensada con menores descuentos o con precios más altos, entre otras medidas posibles. La politica de "le vendo 24 envases y Ud paga 16", encarada por algunos laboratorios y droguerías, busca de algún modo compensar a la farmacia, y de paso, genera un stock que no paga impuestos y de dificil contralor: medicamentos sin asiento contable de salida, y con tenue o nulo asiento de entrada.
Los pacientes también se perjudican si la fecha de vencimiento es inferior a la real: descartarán el producto pasada la fecha indicada en el envase, y deberán abonar nuevamente.
Pero si ésa es precisamente la idea!

¿Qué podemos hacer los médicos?
Formal y legalmente, estamos atrapados. Muchos medicamentos no serían declarados "vencidos" si ANMAT obligara a los laboratorios a equiparar los estudios de estabilidad con los realizados en el país de origen, o con lo que surge de la bibliografía internacional, antes de aprobar una "copia" (ya sabemos que genéricos, en el sentido estricto de la palabra - bioequivalentes; piezas intercambiables con el original - sólo hay unas pocas decenas, dentro de algo menos de 20.000 especialidades medicinales en venta en la Argentina). Pero abordaremos este tema en otra oportunidad.
No estoy recomendando que se usen medicamentos vencidos. Sólo estoy señalando las contradicciones del sistema, orientado a la maximización del lucro, extraído a gente que necesita que se priorice su salud: modelo sanitario versus modelo de mercado.
Adicionalmente, el factor conocimiento puede guiarnos: sabemos que las evidencias de daño o riesgo de daño al paciente, efectivamente documentadas, se hallan con penicilina y con tetraciclinas antiguas.
Podemos reclamar a la ANMAT que utilice criterios estándar en sus requisitos de estabilidad. Después de todo, ANMAT utiliza la expresión "similares" para las "copias" y pretende que las usemos como si fuesen genéricos, piezas intercambiables. ANMAT tiene responsabilidad y autoridad para corregir esta distorsión tan seria: que todo fármaco "copia" o pretendido genérico tenga estudios de estabilidad como los del original.
Ninguna solución es perfecta: los laboratorios farmacéuticos podrían reducir la duración de los estudios de estabilidad de los próximos nuevos fármacos originales. Pero al menos, muchos de los medicamentos esenciales quedarían fuera de su alcance.
También sabemos que, usados con criterios internacionales de estabilidad, algunos medicamentos "vencidos" son casi... "invencibles".

Agradezco a mi amigo, Daniel Arias, por la lúcida expresión "vencidos pero invencibles", referida a este tema, y quedo a la espera de los comentarios de los lectores.

Cordialmente,
Pedro Politi

PD: ¿Adivinen dónde "duerme" desde 2002 un pedido de subsidio desde Farmacología (F. Medicina, UBA) presentado para estudiar rigurosamente la estabilidad e inocuidad (en animales de laboratorio) de diversos fármacos esenciales?