Juramento médico

En esta oportunidad, espero que los links a excelentes artículos sirvan para dar marco a una reflexión y a un debate: ¿a qué nos comprometemos cuando recitamos el Juramento Médico?

El editorial del Dr Howard Markel, en NEJM, hace un poco de historia y nos ubica en las transiciones y cambios que el texto y su contexto han sufrido, y qué persiste como núcleo: http://content.nejm.org/cgi/content/full/350/20/2026

La Dra Susana Etchegoyen nos "refresca la memoria" y nos confronta. Traza "una línea en la arena", y pregunta dónde elegimos estar: http://www.cancerteam.com.ar/etch010.html

En tercer lugar, la Lic Diana Braceras nos muestra violaciones sistemáticas de la ética de compromiso con el paciente, a través de la popularizada "ley de la mordaza": el "acuerdo" o "pacto" entre una institución y el médico-devenido-empleado, por el cual éste se compromete a ni siquiera mencionar al paciente que existirían otros métodos diagnósticos o terapéuticos para su enfermedad (adivinaste? otros métodos, más caros, que "el sistema no cubre"):
http://www.cancerteam.com.ar/brac058.html

Es tiempo de mirarnos al espejo, y preguntarnos si "estamos lejos de casa". Es tiempo de cambiar, y de resistir. Por ese juramento, por nosotros, por nuestros pacientes.

Saludos cordiales,
Pedro Politi

Interacción fármaco-alimento

"¿Lo tomo con, o lejos de las comidas, Doctor?". Esta pregunta, formulada con toda inocencia y con todo derecho por los pacientes, es (en mi opinión) una de las menos escuchadas por nosotros, los médicos. ¿Por qué? Sospecho que es porque... no sabemos la respuesta correcta, o no podemos fundamentarla con evidencia científica.

Es muy extendida la (errónea) percepción de irrelevancia clínica de las interacciones fármaco-alimento, o fármaco-nutriente, denominación más usada en la Escuela de Nutrición de la UBA.

Propongo que pasemos revista a algunas interacciones relevantes. Agradezco a la Prof. Dra. Dora Isolabella, a cargo de la materia en la Licenciatura en Nutrición (UBA), por las sugerencias que siguen:

1. Medicamentos y volumen de agua ingerido.

Son varios los fármacos que requieren un buen volumen de líquido (tentativa y empíricamente, unos 200 ml de agua) para no quedar "atascados" en el esófago. El mejor ejemplo lo constituyen los bisfosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato, etc), capaces de generar severa esofagitis, por su efecto irritante local. Del mismo modo, se desaconseja masticar estos medicamentos, y de ninguna manera disolverlos en la boca: son irritantes.

2. Medicamentos y lácteos o alcalinos.
El ejemplo clásico posiblemente sea obsoleto: tetraciclinas "antiguas" (oxitetraciclina, demetilclortetraciclina, etc) y lácteos son incompatibles, y se genera un precipitado, con lo que se compromete la biodisponibilidad y la eficacia.

Más relevante para la práctica actual, cualquier bisfosfonato oral presenta incompatibilidad físico-química con alimentos y bebidas que contengan calcio (formación de un complejo insoluble).

Por un mecanismo diferente: El omeprazol y fármacos relacionados pierden actividad si se eleva el pH gástrico con antiácidos, lácteos (y con antagonistas H2 también).

3. Medicamentos y jugos de frutas.
Esta importante interacción fue descubierta en una serie de estudios clínicos para optimizar la biodisponibilidad (BD)de una formulación del bloqueante cálcico felodipina (cuya BD oral se halla en el rango 15-30%). Se decidió administrar el fármaco con agua, y en otro grupo, con jugo concentrado de pomelo. Este último grupo mostró un marcado incremento de la BD. Luego se supo que compuestos flavonoides presentes en el jugo de pomelo (y otros, relacionados, en la naranja de la variedad denominada Sevilla) son poderosos inactivadores del mecanismo transportador transmembrana P 170 ("glicoproteína P", codificada por el gen MDR1) en el intestino, y además, inactivan las enzimas microsomales CYP 3 A4, tanto en la pared intestinal como en el hepatocito. Así , la exposición sistémica, o el área bajo la curva de concentración plasmática x tiempo se incrementa marcadamente. Esta interacción podría ser más relevante con fármacos que poseen una BD modesta o baja. Por el contrario, fármacos con BD superior al 90% tendrían poco margen para incrementar su BD.

4. "Sindrome del queso". Peligro con los inhibidores de la MAO (iMAO).
Si bien esta interacción "es un clásico" de la docencia en Farmacología, muchos olvidan que el antibiótico linezolid tiene actividad de iMAO, y que la isoniacida también exhibe esta propiedad. La ingestión de alimentos ricos en tiramina (amina adrenérgica que puede desplazar catecolamina vesicular) en pacientes tratados con iMAO puede generar emergencias hipertensivas, con peligro de accidente vásculo-encefálico, evento coronario agudo, o eventualmente, la muerte. Debemos recordar qué fármacos en uso son iMAO.

Hasta aquí, lo básico.
Continuaremos.

Saludos cordiales,
Pedro Politi

Doce años de exclusividad para agentes biológicos: ¿nueva ley?

Un proyecto de ley con posibilidades de ser aprobado en el Congreso de los EEUU podría cambiar radicalmente las perspectivas de los laboratorios de biotecnología (especialmente, de los grandes laboratorios). En efecto, el proyecto busca extender a 12 años post-aprobación regulatoria el período de exclusividad en la comercialización para los nuevos medicamentos del área biotecnológica: los agentes biológicos. Este grupo, dominado por los anticuerpos monoclonales, es considerado de alta inversión y alta innovación. En contraste, la situación actual para todos los fármacos (sean biológicos o no) es de veinte años de validez desde el otorgamiento de la patente, a lo cual se debe descontar los años que toma el desarrollo preclínico, la investigación clínica (fases I, II y III) y el período de revisión regulatoria, que suele ser de unos 12 meses (entre 6 y 18, generalmente, dependiendo de si hay objeciones importantes en lo referente a eficacia o seguridad). En resumen, el laboratorio innovador podía contar con cinco a siete años de exclusividad post-aprobación de un producto del tipo "primero en su clase" (para un producto resultado de leve modificación de la estructura química - un "me too", "yo también" - el desarrollo y la evaluación serían más rápidos, y por tanto, mayor el período de exclusividad a usufructuar.

Hasta el momento, la ley autoriza a presentar ante la FDA toda la documentación necesaria para solicitar aprobación de un producto genérico, desde un año antes de la fecha de expiración de la patente del original, de modo que a la expiración de la exclusividad, si todo funciona bien, la FDA estaría en condiciones de aprobar el genérico.

Sin embargo, la ley también autorizaba al laboratorio propietario de la exclusividad a litigar si creía que su patente estaba siendo vulnerada, y permitía además extender la exclusividad por 30 meses ante la sola iniciación del recurso judicial. Así florecieron juicios de dudosa justificación técnica, y al menos un laboratorio intentó utilizar este recurso dos veces con el mismo fármaco, en la esperanza de ganar 60 meses de "congelamiento" de la competencia. Tuvo que actuar la SEC (Securities and Exchange Commission) para destrabar el asunto, argumentando que eso era "injusto para el mercado de inversiones".

El nuevo proyecto privilegia a un sector innovador de la industria farmacéutica (el que se dedica a agentes biológicos). La expansión de la exclusividad a 12 años desde la aprobación por la FDA fue poco para algunos, que propusieron: ¿"por qué no dar 12 años por cada nueva indicación aprobada por la FDA"? Tal escenario sería fuertemente anticompetitivo, por expresarlo con suavidad.

Recordemos que hasta la fecha, la FDA no ha aprobado ningún "biosimilar", es decir, ningún "genérico" de un anticuerpo monoclonal, lo cual es llamativo, dado que el rituximab, por ejemplo, fue aprobado en 1997. De este modo, tampoco parece que esté por aprobar un "biosimilar" de un monoclonal en el futuro mediato.

Algunos de los productos derivados de la Nueva Biología exhiben, en los EEUU, precios de hasta 200.000 dólares anuales. El natalizumab, para la esclerosis múltiple: 26.000 dólares anuales. Varios de los anticuerpos monoclonales antitumorales oscilan entre 8.000 y 25.000 dólares mensuales - sin contar los gastos por su administración.

Cómo la Nueva Biología dio origen a un Nuevo Marco Comercial, será interesante historia para relatar a futuras generaciones. En este contexto, cualquier discurso sobre Reforma de la Atención de la Salud no pasará de ser un conjunto de palabras huecas.

"Salud para Todos en el año 2000", el lema de la Organización Mundial de la Salud, propuesto en los años 70...¿ya no está en el horizonte razonable de nadie?

Hay una mínima forma de resistencia: el uso racional de fármacos, el riguroso análisis riesgo/beneficio, y finalmente, una política de amplio acceso a estudios genético-moleculares que permitan verificar que el "blanco molecular" del fármaco a utilizar está presente en el paciente y/o en su patología (ej: tumor), y que no hay polimorfismos genéticos que hagan estéril o inseguro su uso. Más conocimiento para un mundo en que el conocimiento está asimétricamente distribuido.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Lectura recomendada: Engelberg, Kesselheim y Avorn. N Engl J Med, octubre 14, 2009

http://healthcarereform.nejm.org/?p=2070&query=home

Aerosoles de efecto prolongado en asma y EPOC

El énfasis progresivo en la terapia inhalatoria (y de combinación de fármacos) para el manejo a largo plazo en asma y en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) fue reflejado, entre otros importantes temas actuales, en el curso "Avances en Farmacología Respiratoria", como parte de las actividades del 37o Congreso de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria, realizado en Mar del Plata a comienzos de este mes de octubre. Este curso fue coordinado por el Dr. Carlos Elías, Profesor de Farmacología de la Universidad Nacional de Cuyo (Mendoza), con escasa colaboración de mi parte. El cronograma completo de las actividades científicas del Congreso:
http://www.aamr.org.ar/archivos/37_congreso/programa_37congreso.pdf
Espero poder publicar comentarios sobre otras importantes ponencias de este curso, en breve.

El Dr. Ricardo del Olmo se refirió a agonistas beta-adrenérgicos de larga duración (LABA, por su sigla en inglés) en evaluación clínica avanzada para la terapia inhalatoria en asma y EPOC. Se refirió, entre las moléculas que consideró prometedoras, al indacaterol, el cual tendría actividad broncodilatadora por 24 hs luego de una única dosis (a diferencia de 12 hs para formoterol y salmeterol). Destacó que la metodología de ensayo, versus placebo, requirió evaluaciones espirométricas estandardizadas seriadas, siendo requisito para aceptar las 24 hs de duración de efecto, documentar la ausencia de cambio significativo entre los resultados a las 23.00 y 23.45 horas post-dosis inhalatoria del compuesto estudiado. El indacaterol tiene una ventaja adicional en su relativamente rápido inicio de efecto broncodilatador. En estudios aleatorizados de 52 semanas de duración, fue equieficaz con salmeterol y formoterol, y no se asoció con cambios en la duración del intervalo QTc del ECG, ni cambios en la kalemia. Naturalmente, la seguridad de un nuevo fármaco requiere más estudios, pero éstos son los datos actuales.

Otro compuesto denominado BI 1744 también se halla en evaluación clínica en ensayos aleatorizados, con características en principio similares a las del indacaterol.

El Dr. Del Olmo mencionó que un área de activa investigación es la triple combinación de anticolinérgico, LABA y corticoide, todo en una sola formulación, inhalatoria, cada 24 hs.
Recordó también que los agonistas beta-adrenérgicos han sido motivo de cuestionamientos en su seguridad, en particular respecto de su impacto en la mortalidad en asma (ensayo SMART, publicado en Chest hace unos años). Señaló además que hasta 70% de los pacientes con EPOC mejoran su performance respiratoria con LABA en tratamiento a largo plazo, a pesar de no mostrar cambios agudos en la espirometría cuando se inhalan broncodilatadores. En esta patología hay temas importantes de seguridad, tales como el riesgo de QTc prolongado y de arritmia auricular.

La Dra Ana María Stok (Univ de Tucumán) presentó ensayos clínicos aleatorizados con antimuscarínicos inhalatorios de acción prolongada (LAMA, por su sigla en inglés), incluyendo al aclidinio y al compuesto GSK 233 705. Se refirió también al tiotropio, producto comercialmente disponible, y a ensayos aleatorizados con este fármaco, en diseño "add-on" (es decir, en los que se adiciona medicamento experimental o placebo a una combinación que el paciente venga recibiendo previamente, o a una combinación estandardizada que se titula en un período de "run in" en el ensayo clínico, previo a la aleatorización). Pasó revista a ensayos aleatorizados con tiotropio en EPOC, subrayando los beneficios: reducción de exacerbaciones agudas, hospitalización, y 16% de reducción relativa de riesgo (RRR) versus placebo. Subrayó el potencial de beneficio con la terapia en pacientes con EPOC precoz, recordando que la tasa anualizada de declinación del FEV1 es mayor en los primeros años de la enfermedad. Coincidió con el Dr. Del Olmo en la tendencia a terapia de efecto prolongado, en combinación, en una sola formulación inhalatoria.

Como no puede ser de otro modo, la respuesta final provendrá de adecuados ensayos clínicos aleatorizados.

Saludos cordiales,
Dr. Pedro Politi

¿Qué mapa para atravesar la "selva terapéutica"?

Son decenas de miles las "especialidades medicinales" aprobadas para su comercialización en la Argentina y en otros países. No todas son útiles, ni avaladas por evidencia sólida, ni seguras. Algunos envases contienen una dosis total cuya ingestión en forma aguda causaría internación en terapia intensiva, con serio peligro de muerte. Dos de los fármacos responsables del "top ten" de las muertes tóxicas infantiles son... de venta libre. Y se expenden - libremente - sin prospecto.

Por otra parte, aún dejando atrás los medicamentos de venta libre, ¿qué debe hacer un/a médico/a joven (o no tanto) para navegar a través de la "selva terapéutica"?
Son ensordecedores los gritos del marketing farmacéutico, y sus cantos de sirena resultan melosos, pero golpean en las humanas debilidades. ¿Cómo resistir? Más aún... ¿por qué resistir?

Integridad, profesionalismo, compromiso, no son palabras vacías. Pero debemos mostrar a las jóvenes generaciones de médicos/as que es posible vivir sin resignar los valores, y sin dejarse llevar "lana contra lana, y con la cabeza gacha" (Ortega y Gasset).

El espectáculo de muchos congresos médicos lo dice todo: un festival de ostentación, prebendas, y "almuerzos gratis"... pagado por los pacientes: los jubilados, los pobres, todos. Se carga a la cuenta.

Supongamos por un momento que el/la joven profesional busca lo mejor para su paciente. Hay un problema: decenas de fármacos compiten por su atención. ¿Podrá tener el tiempo para una decisión ponderada, racional, basada en evidencia?

Elegir un mentor clínico (o quirúrgico), una figura respetable por su integridad y su capacidad profesional es un importante primer paso. Comprometerse a dedicar unas horas diarias a la lectura y reflexión sobre los problemas médicos (y quizás otros) de los pacientes es el segundo paso. Y decidir una jerarquía de prioridades.

Luego, una vez confirmado el diagnóstico (importante desafío), consideremos: cuán efectivo es el producto que pensamos usar? "¿Le ganó a alguien?" (ensayo de fase III). El perfil de efectos adversos es aceptable, de cara al beneficio esperado y al riesgo de no tratar o retrasar el tratamiento? (esto nos aleja del encarnizamiento terapéutico).

Una vez elegido el fármaco candidato... ¿es un producto reconocido o "me fui por las ramas"? Se metaboliza por el hígado o es excretado en forma activa en la orina? Tiene interacciones farmacológicas relevantes? Finalmente, los temas vinculados con costos, accesibilidad y cobertura. Cuánto le costará al paciente? Hay descuentos, por ejemplo, via programa de tratamientos crónicos? Hay indicación del PMO de cobertura 100%. También debemos asesorar al paciente sobre sus derechos.

Vamos, hay que decirlo claro: si no seguimos las voces de la industria farmacéutica ... "viajaremos a menos congresos" (o a ninguno, por un tiempo, caramba, ¡que no se cae el mundo! ¿no era que la revolución de Internet hacía innecesario viajar para actualizarse?).

Podemos construir una Medicina de la que nos sintamos orgullosos. La "donación" de una computadora al servicio queda pagada decenas de veces si usamos los fármacos más costo-efectivos.

También debemos recordar que "lo cortés no quita lo valiente". Queremos un honorario profesional, por un trabajo profesional. Como debe ser. Como no suele ser, pero tendremos que luchar para que sea.

Entiendo... los políticos y funcionarios - en su vasta mayoría - están en otra sintonía. No es nuestro problema. Todos sabemos que los recursos están - malgastándose en otro lado. ¡Que aparezcan los recursos!

Queremos mirar al espejo y reconocernos. No queremos encontrarnos vacíos, habiendo traicionado, y "muy lejos de casa". Se puede!

Saludos cordiales,
Pedro Politi

Nomenclatura de anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales son una categoría de fármacos (agentes biológicos, más precisamente) en rápida expansión. A fin de ordenar aspectos de nomenclatura, se adoptaron las siguientes convenciones:

- sufijo "-momab" para un anticuerpo de origen murino, y estructura primaria de IgG murina. Ejemplo: munomomab, anticuerpo inmunosupresor, anti-CD3.

- sufijo "-ximab" para un anticuerpo monoclonal que promueve dimerización de su receptor y retiene componentes de estructura primaria murina. Ejemplo: rituximab, anticuerpo anti-CD20, utilizado como inmunomodulador (en artritis reumatoidea) o como antitumoral (en linfoma no-Hodgkin, folicular). También, cetuximab, anticuerpo anti-HER-1 (anti-EGFR) e infliximab, anticuerpo anti-TNFalfa.

- sufijo "zumab" para un anticuerpo de estructura primaria "humanizada", es decir, con mayoría de componentes típicos de la estructura de la IgG humana. Ejemplo: trastuzumab, anticuerpo anti-HER-2.

- sufijo "mumab" para un anticuerpo de estructura primaria similar a la humana. Ejemplo: figitumumab, anticuerpo monoclonal experimental, de secuencia humana, dirigido contra IGF-R.

A estos sufijos puede anteponerse la sílaba "ci" cuando los efectos son considerados primariamente vasculares o cardiovasculares. Por ejemplo: bevacizumab, anticuerpo anti-VEGF, antiangiogénico, de estructura primaria "humanizada", además.

La sílaba "li" se antepone al sufijo correspondiente, cuando el anticuerpo monoclonal actúa sobre linfocitos u otras células inmunocompetentes. Ejemplos: adalimumab, natalizumab, utilizados como inmunomoduladores, y daclizumab, como inmunosupresor en trasplante de órgano sólido.

El sufijo "-rcept" define a un "receptor soluble", una especie de señuelo o "trampa" utilizada para secuestrar un ligando circulante o libre. Ejemplo: etanercept, proteína de fusión que combina un receptor soluble al TNFalfa, y una IgG1 de origen murino.

No hay ninguna pretensión más allá de clarificar la nomenclatura, con la esperanza de facilitar el recuerdo de la denominación de estos agentes biológicos.

Un especial agradecimiento al Prof. Dr. Alex Adjei, Director del Programa de Investigación en Cáncer de Pulmón del Roswell Park Memorial Institute, Buffalo, N. York, quien gentilmente clarificó estos puntos en la III Conferencia Interamericana de Oncología, hace una semana, en Buenos Aires.

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

Formación de nuevas generaciones de médicos

Siempre los/las hubo. Pero en algunos tiempos, los/las extrañamos un poco más. Se trata de los futuros médicos y médicas, en cuya formación profesional se invierte tan poco y tan mal - en general. Las presiones que soportan los estudiantes de Medicina de la UBA han aumentado en años recientes, por varios mecanismos:

1. la inserción del CBC (sobre cuyas ventajas y limitaciones convendría debatir en forma pública, ya que insume un buen porcentaje del presupuesto universitario)

2. el agregado del Internado Anual Rotatorio (IAR), una experiencia pergeñada en forma no-profesional, chapuceramente, sin objetivos, programas, evaluación ni presupuesto por muchos de sus años iniciales,

3. la progresiva acumulación de "elementos curriculares" que no conducen al desarrollo de un pensamiento crítico e independiente, ni entrenan en el análisis riguroso del "océano" de bibliografía biomédica.

4. la "devaluación" y "dilución" de materias troncales (Semiología) como parte de un mecanismo compensatorio por la inclusión de los "elementos curriculares" aludidos en el punto 3.

5. la omisión (será deliberada?) de instancias formativas en bioestadística, epistemología, análisis crítico de ensayos clínicos y de la literatura biomédica, así como la actual orientación de Salud Pública (reflejo de la situación política, orientada a la privatización acrítica y a la promoción del consumo de medicamentos como sustituto del concepto de Salud ligado a condiciones dignas de vida).

6. la completa ausencia de planificación en las actividades pautadas (exámenes, seminarios, trabajos prácticos) para las materias que se cursan simultáneamente según el programa: las superposiciones de fechas de examen están a la orden del día.

Sin embargo, entre los escombros, viene surgiendo una "cosecha" de estudiantes que llenan de orgullo a sus docentes, por su integridad, su dedicación y sus ideales.

Hay una generación (la nuestra) que no logró (no logramos) plasmar una contribución sustantiva a la sociedad, en términos de colaborar en la formación de una sociedad más justa, no-excluyente, orientada a valores y a una integridad fundamental.

Pero los de mi generación no desesperamos: tenemos a la vista una gran esperanza en los jóvenes colegas y en los futuros colegas. No se dejan embaucar por los cantos de sirena de la industria farmacéutica, ni de otros grupos de poder, ni por la cínica política del Estado, que busca el desmantelamiento de la Salud pública desde hace décadas. Se preparan a conciencia, con la mirada en el mejor interés de sus pacientes.

Estos jóvenes son la promesa y el futuro. Y nos ponemos a su disposición, encantados: "en este país, está todo por hacerse".

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi