Estadística médica sin dolor. 2

Analicemos ahora las variables continuas, denominando así las que se expresan por valores numéricos, tienen un rango de valores, y siempre tienen un valor intermedio entre dos valores cualesquiera (hasta el límite de resolución o sensibilidad del test o aparato). Además, estas variables son aditivas: si peso 50 kg, y aumento 5 kg, paso a pesar (me guste o no) 55 kg.

En contraste, los puntajes (puntaje de Gleason para calificar una biopsia de cáncer de próstata en función de su diferenciación o agresividad; puntaje de estado funcional de Karnofsky en Oncología; clase de insuficiencia cardíaca según la NYHA: I, II, III, IV) no son aditivos, ni tienen puntos intermedios.

Lo primero a decidir al iniciar el análisis de los datos es si éstos se disponen al azar, en una distribución del tipo "campana de Gauss", o distribución gaussiana. La forma más simple es construir con ellos un histograma: un gráfico de barras que en ordenadas tiene la frecuencia de cada valor, y en abscisas, los valores medidos.

Si la distribución es gaussiana, o se aproxima a ella, puede realizarse una serie de suposiciones, entre ellas, la simetría alrededor de un valor central, la distribución aleatoria de los datos, y la pertinencia de ciertos modelos matemáticos para su análisis. Un ejemplo de distribución no-gaussiana se da en el perfil farmacogenético poblacional respecto del metabolismo del fármaco antituberculoso, isoniacida: hay metabolizadores rápidos y lentos.

Se indican diferentes tipos de tests de significación estadística para datos de distribución gaussiana y no-gaussiana. Por ejemplo, Chi cuadrado y el test de T de Student se aplican solamente a distribuciones gaussianas de los datos.

También debemos establecer si se trata de datos independientes (por ej, grupo A versus grupo B; tratamiento experimental versus control), o bien de datos apareados (el típico diseño: "antes versus después", en que cada paciente es su propio control).

Los datos apareados tienen la ventaja de requerir menos pacientes, pero computan el doble de observaciones, y lo que se analiza no es cada dato sino la diferencia entre el "antes" y el "después".

Examinemos ahora una curva de distribución gaussiana de los datos: tiene forma de campana. En ordenadas, la frecuencia y en abscisa, los valores. La campana es, por definición, simétrica, alrededor de un valor central (el promedio o media aritmética, denominado "la media"). Hay una dispersión de los datos, a valores mayores y menores que la media.

Los indicadores de dispersión son varios: el rango (mínimo-máximo), la varianza (expresa cuánto difieren los valores respecto de la media), el desvío estándar (es la raíz cuadrada de la varianza), y si tomáramos varias muestras y quisiéramos saber qué probabilidad tienen de representar a la misma población, la media de las muestras también tiende a disponerse en forma gaussiana, alrededor de la "verdadera" media poblacional, y por tanto, los valores hallados de la media tienen una dispersión que se denomina "error estándar de la media".

Otra medida de dispersión útil en Medicina es el coeficiente de variación, y se lo calcula como el cociente entre el desvío estándar / la media, todo eso multiplicado por 100. Se lo expresa como porcentaje. Si la media de latidos por minuto en una muestra es 78, con un desvío estándar de 9 latidos/min, entonces el CV será: 100 x 9 / 78 = 11.5 %.

Habiendo dos o más muestras, se puede calcular la "varianza pooled" o ponderada como la media ponderada de las varianzas. La "ponderación" se realiza multiplicando la varianza de cada muestra por el número de datos menos uno, y sumando los valores de todas las muestras.

Si tenemos ahora una serie de datos de hemoglobina de mujeres no embarazadas, y otra serie de resultados de hemoglobina, pero de mujeres embarazadas, podríamos preguntarnos si ambas series pertenecen a una misma población (es decir, no difieren más que por azar) o no. El test de T permite este análisis. En este caso, es una variable continua (hemoglobina) y grupos independientes. El test se plantea si las medias de cada grupo difieren entre sí en más de lo esperable por azar. En otras palabras, se plantea si la "verdadera" diferencia entre medias es cero. Por lo tanto, si las medias se distribuyen aleatoriamente, la varianza de la diferencia entre medias es la suma de varianzas en ambos grupos.

El test de Student calcula el valor de T como la diferencia entre medias de dos muestras independientes, dividido por el desvío estándar de la diferencia. Si ambas medias provienen de la misma población, el valor de T será pequeño (idealmente, cero). Luego se calcula la probabilidad P de que el valor hallado de T se deba al azar. Estos valores se hallan en tablas.

El test de T puede adaptarse a dos muestras de datos apareados. En este caso, lo que se computa es la diferencia antes-después. Así como en el caso de datos independientes examinamos si la diferencia de las medias es significativamente diferente de cero, en el test de T para datos apareados analizamos si la media de las diferencias es significativamente diferente de cero.

Habiendo programas de cálculo automatizado, lo más importante para el médico es saber cuándo usar este test (indicaciones) y cuándo no (contraindicaciones).

El test de T "está indicado"... para comparar dos grupos de datos de variables continuas, es decir, dos muestras. Deben tener distribución gaussiana.

El test de T "está contraindicado":

- si los datos no tienen distribución gaussiana (por ej, distribución binomial)

- si son puntajes, categorías, proporciones o preferencias (es decir, si no son variables continuas)

- si se trata de más de dos muestras o grupos. Utilizar el test de T en múltiples comparaciones en una serie de más de dos grupos o muestras introduce un gran error de cálculo que invalida los resultados del test. Para comparar más de dos grupos, se puede utilizar el análisis de varianza, que se explicará en otro momento.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Estadística médica sin dolor - para ensayos clínicos

Siempre el mismo drama: tengo los resultados, y ¿cómo los analizo? Un experto en estadística, por favor!

En realidad, en ese momento es muy tarde. Como lo sería llamar al arquitecto una vez que la casa está construida: no hay mucho que pueda hacer, salvo recomendar enredaderas y ligustrinas para disimular los errores. Hay quienes tienen ese errado concepto de la estadística para la investigación clínica.

El diseño estadístico de un ensayo clínico es parte del diseño general. Los médicos debemos tener una idea general, conceptual, que nos alcance para explicarle al experto qué queremos analizar. Del mismo modo que le diríamos al arquitecto qué tipo de casa querríamos que construyera para nosotros (si pudiéramos pagarlo).

Copio aquí breves notas a un mini-curso sobre "estadistica médica sin dolor", enfocada como "de médicos, para médicos". Sucede que los tests de significación estadística no son muy diferentes de otros tests diagnósticos que los médicos usamos: tienen su mecanismo básico de funcionamiento, sus suposiciones sobre la realidad, su sensibilidad, especificidad y precisión. Y como los procedimientos terapéuticos y diagnósticos, tienen sus indicaciones y contraindicaciones. Con ese espíritu describo algunos, e iré agregando, por etapas.

En la primera reunión nos ocupamos de las proporciones (cocientes), de su disposición en el formato de tablas de 2 x 2 (buen o mal control de la TA, versus presencia o no de infarto).

Los tests estadísticos que nos señalan si la distribución pudiera explicarse por mero azar o no son: Chi cuadrado, y si los números son pequeños, test exacto de Fisher.

Básicamente, Chi cuadrado calcula el valor "esperado" en cada casillero de la tabla 2 x 2, en base a los totales (en los márgenes), y se pregunta cuán grande es la dif entre "observado" y "esperado", en cada casillero, y los suma. Pequeños valores de esa sumatoria de diferencias son considerados debidos a mero azar. Pero si la suma de las difs O-E resulta grande... ya se rechaza que sea mero azar. Se obtiene un valor de Chi cuadrado, se va a tabla, y se saca la P, es decir, la probabilidad de que los datos fuesen simplemente fruto del azar.

El test de Fisher, en cambio, entra en una compleja trama de cálculos, factibles de hacer manualmente si los números son peq, pero monumental si son grandes. Su ventaja: calcula "directa y exactamente"... "la P".

En resumen: el test de Chi cuadrado "está indicado"... si examinamos proporciones, de distribución gaussiana, en una tabla de 2 x 2 (o de mayor tamaño), y si ningún valor dentro de la tabla es "pequeño"( <> 200, tentativamente. Si el N total es <>

El test exacto de Fisher "está indicado" solamente para tablas de 2 x 2, de proporciones, con distribución gaussiana, y para números "pequeños". Es el "test de elección" si en la tabla de 2 x 2 hay más de un casillero con valor <5.

Cocientes como indicadores de probabilidad o riesgo

También son proporciones (cocientes) todos los indicadores de probabilidad o riesgo. Y el cociente de riesgos es el riesgo relativo.

Si el riesgo relativo es mayor que 1.00, hablamos de aumento, y si menor, de disminución. Pero excederá lo aceptable por simple azar?

Vimos reducción relativa del riesgo, RRR, y reducción absoluta, RRA.

Aprendimos a calcular NNT, número necesario a tratar para evitar un evento (infarto): NNT = 1 / RRA. Simple y directo. En otras palabras, cuanto menor la reducción absoluta de riesgo, mayor el número de pacientes a tratar para evitar un solo evento.

También, para la toxicidad, hablamos de NNH, número necesario para dañar (H: harm, daño).

Y para programas de screening, NNS, número de mujeres a las que debe hacerse Pap para detectar un cáncer de cuello uterino, número de mujeres que harán mamografía anual por 10 años para evitar una muerte.

Vimos que el mercado (laboratorios farmacéuticos) nos pone por delante la RRR ("el nuevo fármaco reduce en un 40% el riesgo de un infarto"), y que debemos saber también la RRA (si el riesgo de infarto fuese bajo en la población, un 40% de reducción podría representar pasar de, por ejemplo, un infarto por mil personas al año, a 0.6 infartos por mil por año). Por eso es importante establecer el NNT, para ponderar la efecividad de la intervención (cuántas personas en riesgo deberán utilizar el medicamento diariamente, para evitar un infarto en un año)..

Las proporciones se aplican a las estadísticas de supervivencia o "curvas". Se establecen las "curvas" con el método de Kaplan Meier, que computa probabilidad de supervivencia (cociente; riesgo) en cada intervalo, tomando los datos de cuantos puedan ser evaluados en el intervalo. Como en las "colas" hay menos pacientes, la cola tiene mucha dispersión (error), y lo mejor es no apresurarse a extraer conclusiones por lo observado en la cola de una curva, ya que se ha trazado en base a un número muy pequeño de pacientes "en riesgo" (es decir, que aún no han experimentado el evento que se busca evaluar)..

Se puede comparar dos curvas de supervivencia con el test de log rank: una forma especial de Chi cuadrado que se plantea que si la pendiente de ambas "curvas" es igual, o no difiere más que por mero azar, o bien... excede lo esperado por mero azar: observado versus esperado. Otra vez el razonamiento Chi cuadrado.

Info sobre el mini-curso:.http://www.fmed.uba.ar/depto/farmaco2/est_s_dolor.htm

Saludos,

Pedro Politi

Proteín-quinasas, en formato breve

Son más de 500 enzimas, participantes de diversas cascadas de señalización celular. Fosforilan (activan) proteínas clave. Además, representan atractivos blancos moleculares para el desarrollo de nuevas terapias.

A modo de primitiva clasificación, hablamos de:

1. Proteín-quinasas acopladas a receptor transmembrana

Se trata de tirosina-quinasas, acopladas a receptores a factores de crecimiento:

EGFR - epidérmico

PDFR - derivado de plaquetas

IGF-1 R - insulino-relacionado

C-KIT - también conocido como CD 117

VEGF R - factor vásculo-endotelial

Syk - "quinasa derivada del bazo", vinculada a receptores Fc y de células B, en células inmunocompetentes

2. Proteín-quinasas no vinculadas directamente a receptor

Se ubican en el citosol y núcleo celular, y son mayormente serina-treonina quinasas:

MAPK - asociada a mitógenos

CDK - quinasas dependientes de ciclinas, parte de la "maquinaria regulatoria" del ciclo celular

Checkpoint K - quinasas vinculadas con el control del ciclo celular.

PKC - proteín-quinasa C, importante en la señalización celular dependiente de numerosos receptores. Activada secundariamente.

PI3K - fosfatidil-inositol-3. quinasa, vinculada con el mecanismo de acción del litio, la regulación del mecanismo intermedio y la señalización en cascadas iniciadas por receptor.

Polo-like

Aurora - participa de la señalización celular y la regulación de la proliferación

3. Tirosina-quinasas no vinculadas directamente a receptor

Janus (JAK) quinasa - inicialmente denominada "sólo otra quinasa más" (Just Another Kinase), hasta que se descubrió su crítico rol en la transducción de señales mediadas por citoquinas. Como los receptores a citoquinas no poseen actividad catalítica, utilizan las JAK quinasas para poner en marcha la cascada de señalización celular. El nombre Janus se debe a una divinidad romana con dos caras, para señalar la disposición estructural de sus dominios activos. La señalización continúa con la activación de los factores de transcripción denominados STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), por lo que la vía suele describirse con la expresión "JAK-STAT".

SRC

FAK- quinasa de adhesión focal

Aplicaciones terapéuticas

Son numerosas las nuevas moléculas de pequeño tamaño que han sido desarrolladas como inhibidores de la señalización celular. Entre ellas: el erlotinib y gefitinib, como antitumorales, inhibidores de la tirosina-quinasa (TK) asociada al EGFR; el sunitinib y el sorafenib, también antitumorales, inhibidores de TK acoplada a VEGFR. El imatinib y nilotinib han sido desarrollados como inhibidores de la TK acoplada a c-kit y de la quinasa generada por la fusión de los oncogenes BCR/Abl (terapia de la leucemia mieloide crónica).

En otro artículo se analizó la perspectiva de inhibidores experimentales de la Syk quinasa, en desarrollo clínico en artritis reumatoidea y en púrpura trombocitopénica inmune.

Sería un error y una gran limitación de miras si se interpretara que estas quinasas sólo son de interés en el campo oncológico. Básicamente, un enorme proceso de descubrimiento se ha puesto en marcha, con implicancias aún no imaginadas en vastas áreas de la terapéutica.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Moduladores de transducción de señal en enfermedades inmunológicas

Hay quienes piensan que la era de las grandes biomoléculas (anticuerpos monoclonales), si bien en franca expansión, ha visto ya nacer a sus desafiantes: las pequeñas moléculas, activas por vía oral, que modulan la cascada de transducción de señal intracelular - básicamente, tirosina-quinasas y serina- o treonina-quinasas. No todas estas quinasas celulares están acopladas a un receptor, como sabemos.

Un ejemplo de esta competición es la terapia de la artritis reumatoidea: los fármacos anti-TNF disponibles son anticuerpos monoclonales o proteínas de fusión que secuestran el TNF libre (infliximab y etanercept, respectivamente, son ejemplos). ¿No sería interesantísimo (y mucho más cómodo para el paciente) lograr actividad clínica adecuada con la conveniencia de la vía oral?
Hay dos medicamentos orales de este tipo en etapa de investigación clínica (fase II tardía) en artritis reumatoidea: uno, en desarrollo por Pfizer, y otro, por Rigel (R788 o fostamatinib).

Estos fármacos inhiben la denominada Syk tirosina quinasa, importante en la señalización de los receptores a Fc en las células B y en el funcionamiento de mastocitos, macrófagos y neutrófilos. Una consecuencia sería la reducción en los niveles locales de diversos mediadores solubles de inflamación, tales como TNF alfa, IL-1, IL-6 e IL-18.

Mientras aguardamos los ensayos de fase III, reflexionamos sobre esta "ampliación del campo de batalla" (título de una novela de Houllebecq): ya se da en Oncología Clínica (con resultados aún por dirimir); ¿por qué no se daría en otras áreas de la Medicina?

Más aún: se ha iniciado evaluación clínica en fase II de estos productos en otras patologías autoinmunes, tales como PTI (ITP) o púrpura trombocitopénica idiopática. Potencialmente, alguno de estos fármacos (o sus sucesores) podrían ser evaluados en la terapia de diversas neoplasias que utilizaran estos mecanismos de señalización intracelular.

Por el momento, nos quedamos con la expectativa y con la especulación de lo que podría llegar a ser la Medicina futura. Siempre, lamentablemente, con el aguijón: ¿será para todos?

¿Habrá algo que podamos hacer al respecto?

Saludos cordiales,
Dr. Pedro Politi

Combinaciones de fármacos a dosis fijas

Están entre nosotros. Son una muestra evidente de irracionalidad terapéutica, y al mismo tiempo, de supina incapacidad del organismo regulatorio argentino (ANMAT) de poner orden en la "selva" de especialidades medicinales en el mercado. Si hiciésemos la analogía con una disco, el mercado farmacéutico argentino tiene sus "patovicas" de huelga: nadie controla ni ejerce el "derecho de admisión y permanencia": productos obsoletos, inútiles, irracionales y tóxicos pululan alegremente, ante la desidia de funcionarios.

Los únicos perjudicados son los pacientes. Quién se beneficia de una asociación a dosis fijas (en el mismo comprimido) de un antibiótico más un anti-inflamatorio? Si duele... ¿tomo más antibiótico? Si por el componente anti-inflamatorio tengo pirosis, epigastralgia, gastritis en suma... ¿suspendo el antibiótico? (tengo que hacerlo! viene combinado).

La vergüenza no termina allí: hay asociaciones de antibiótico + "mucolítico" (anacrónica expresión de deseos o etiqueta mediática para " analfabetos farmacológicos"). No contentos con eso, tal aberración tiene una presentación oral... y otra inyectable. Y se trata de un "líder de mercado".

Pero... "el Guinness" se lo lleva la siguiente aberración terapéutica: "la pastilla antidiarreica con carbón": carbón activado, estreptomicina - que deberíamos reservar, para no diseminar resistencia de M. tuberculosis - y ftalil-sulfatiazol - que nunca deberíamos usar en la terapia empírica de la diarrea, dada la posibilidad de hipersensibilidad, y la cuasi-certeza de generar disbacteriosis que podría ser mucho más seria que la diarrea inicial. Reflexión: "¿a quién se le ocurre?". Estos productos no sobrevivirían si no los prescribiéramos. Y no habría forma de prescribirlos si pensáramos unos segundos antes de actuar.

Nunca estuve tan seguro de la provocativa expresión: "muéstrenme un líder de mercado, y les mostraré un producto irracional" (desde lo terapéutico-farmacológico, ya que en lo comercial, seguramente será un éxito).

Los terceros pagadores (obras sociales, prepagas, PAMI) también tienen su alta responsabilidad en el tema: ningún producto perdura si fracasa comercialmente. Por lo tanto, cabe preguntarse por qué motivo todos estos productos marginales, inútiles e irracionales gozan de un descuento en el listado del PAMI, y en los de las obras sociales y prepagas. En Francia, cada tanto, la Seguridad Social retira del listado de medicamentos alcanzados por descuento a aquellos que, en opinión fundada de expertos, no cumplen con el requisito mínimo de "services medicales rendues", es decir, no brindan un beneficio clínico documentable y son -en mi opinión profesional y personal - "productos puaj". En otras palabras: especialidades medicinales merecedoras de un ofendido rechazo por los profesionales.

Pero no. Estos "mutantes" sobreviven en los listados de productos sobre los que se otorga un descuento. Una forma de convalidar lo inaceptable, de intentar defender lo indefendible.

Hay, sin embargo, unos pocos ejemplos "virtuosos" de combinaciones fijas en un mismo comprimido o frasco ampolla: amoxicilina + ácido clavulánico, ampicilina + sulbactam, trimetoprima + sulfametoxazol, piperacilina + tazobactam, levodopa + carbidopa o bencerazida, imipenem + cilastatina. Y las asociaciones de antituberculosos, antipalúdicos y antiretrovirales en un solo comprimido, y la lista continúa. Pero la diferencia conceptual con los "medicamentos puaj" es enorme: en estos "ejemplos virtuosos", el paciente necesita, debe ingerir una serie de fármacos para obtener control de su enfermedad. Además, esa combinación está validada en ensayos clínicos aleatorizados, y la formulación en un solo comprimido busca facilitar el cumplimiento o adherencia a una terapia prolongada. No es el caso de los "productos puaj": sub-estudiados o nunca estudiados, irracionales, impresentables.

¿Queremos un modelo de medicina basada en lo sanitario, o queremos la primacía del mercado? ¿Quieren Uds pedirle "Salud" al mercado? Les deseo suerte, porque van a necesitar mucha de ella. Y no va a alcanzar.

Alguien tiene que tomar cartas en el asunto. "Tiene que llover; aún está sucia la plaza" - canta Ismael Serrano.

Los médicos podemos hacer algo: no prescribir productos irracionales. No avalar los productos puaj. Nuestra lapicera tiene poder, todavía. Que nuestro cerebro médico guíe nuestra lapicera.

"Argentinos, a las cosas" - nos urge, desde la nebulosa del tiempo, Ortega y Gasset.

Cordialmente,

Pedro Politi