Proteín-quinasas, en formato breve

Son más de 500 enzimas, participantes de diversas cascadas de señalización celular. Fosforilan (activan) proteínas clave. Además, representan atractivos blancos moleculares para el desarrollo de nuevas terapias.

A modo de primitiva clasificación, hablamos de:

1. Proteín-quinasas acopladas a receptor transmembrana

Se trata de tirosina-quinasas, acopladas a receptores a factores de crecimiento:

EGFR - epidérmico

PDFR - derivado de plaquetas

IGF-1 R - insulino-relacionado

C-KIT - también conocido como CD 117

VEGF R - factor vásculo-endotelial

Syk - "quinasa derivada del bazo", vinculada a receptores Fc y de células B, en células inmunocompetentes

2. Proteín-quinasas no vinculadas directamente a receptor

Se ubican en el citosol y núcleo celular, y son mayormente serina-treonina quinasas:

MAPK - asociada a mitógenos

CDK - quinasas dependientes de ciclinas, parte de la "maquinaria regulatoria" del ciclo celular

Checkpoint K - quinasas vinculadas con el control del ciclo celular.

PKC - proteín-quinasa C, importante en la señalización celular dependiente de numerosos receptores. Activada secundariamente.

PI3K - fosfatidil-inositol-3. quinasa, vinculada con el mecanismo de acción del litio, la regulación del mecanismo intermedio y la señalización en cascadas iniciadas por receptor.

Polo-like

Aurora - participa de la señalización celular y la regulación de la proliferación

3. Tirosina-quinasas no vinculadas directamente a receptor

Janus (JAK) quinasa - inicialmente denominada "sólo otra quinasa más" (Just Another Kinase), hasta que se descubrió su crítico rol en la transducción de señales mediadas por citoquinas. Como los receptores a citoquinas no poseen actividad catalítica, utilizan las JAK quinasas para poner en marcha la cascada de señalización celular. El nombre Janus se debe a una divinidad romana con dos caras, para señalar la disposición estructural de sus dominios activos. La señalización continúa con la activación de los factores de transcripción denominados STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), por lo que la vía suele describirse con la expresión "JAK-STAT".

SRC

FAK- quinasa de adhesión focal

Aplicaciones terapéuticas

Son numerosas las nuevas moléculas de pequeño tamaño que han sido desarrolladas como inhibidores de la señalización celular. Entre ellas: el erlotinib y gefitinib, como antitumorales, inhibidores de la tirosina-quinasa (TK) asociada al EGFR; el sunitinib y el sorafenib, también antitumorales, inhibidores de TK acoplada a VEGFR. El imatinib y nilotinib han sido desarrollados como inhibidores de la TK acoplada a c-kit y de la quinasa generada por la fusión de los oncogenes BCR/Abl (terapia de la leucemia mieloide crónica).

En otro artículo se analizó la perspectiva de inhibidores experimentales de la Syk quinasa, en desarrollo clínico en artritis reumatoidea y en púrpura trombocitopénica inmune.

Sería un error y una gran limitación de miras si se interpretara que estas quinasas sólo son de interés en el campo oncológico. Básicamente, un enorme proceso de descubrimiento se ha puesto en marcha, con implicancias aún no imaginadas en vastas áreas de la terapéutica.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi