Aprobación regulatoria no es sinónimo de efectividad clínica -ni de seguridad

Ni el título ni el problema de fondo son novedad: la aprobación regulatoria para la comercialización de un medicamento no siempre implica que éste sea clínicamente efectivo - ni razonablemente seguro. Esta es "la revelación" que nos llega a los médicos y estudiantes de Medicina luego de analizar la evidencia clínica presentada como soporte de una solicitud de autorización de un nuevo (o viejo) fármaco.

De hecho, varios medicamentos son removidos anualmente del mercado, y muchos más ven retirada su financiación por parte de países con sistemas nacionales integrales de salud (Francia, por ejemplo), debido a que no cumplen con las expectativas de eficacia y/o seguridad. En los EEUU, la causa más común de retirada de un medicamento del mercado en los últimos años es la falla hepática aguda. Otro motivo relevante es la prolongación del intervalo QT corregido en el electrocardiograma (un factor de riesgo para arritmias ventriculares malignas).

Algunos de los graves efectos adversos asociados al uso de un fármaco resultan indetectables durante la etapa de investigación clínica debido a su baja frecuencia: sólo un sistema de atenta observación (farmacovigilancia) y pronto reporte (diseminación amplia de los resultados y denuncias de farmacovigilancia) puede poner en alerta a los profesionales de la Salud. Esto se cumple en EEUU y en Canadá, por citar dos importantes ejemplos, donde hay información disponible online en la página de la FDA y en Santé Canada/Health Canada.

Además, la "cultura regulatoria" es muy diferente a lo ancho del planeta: Europa tiene un ente supranacional (EMEA, o más recientemente, EMA, European Medicinal Agency) que coexiste con las autoridades regulatorias de cada pais europeo, y si bien el sistema exige ensayos clínicos aleatorizados, la decisión se ve influida por un proceso no enteramente transparente, en que se valora "la opinión del experto" (habitualmente un profesor en la materia); en los EEUU, la FDA a menudo convoca a una reunión pública de expertos invitados por la misma agencia (seguida de una votación y discusión en privado)... y recientemente, tiende a decidir lo contrario de lo recomendado por éstos, si a juicio de los funcionarios de la FDA quedaran temas no resueltos a gusto. En contraste, Japón mantiene una posición en que no son necesarios ensayos de fase III para determinar el acceso de un nuevo medicamento al mercado - particularmente en el área de antitumorales, por ej.

El decreto presidencial 150 del año 1992 tuvo y tiene un importante impacto sobre la entrada de medicamentos al mercado argentino: si está aprobado "en un país del Primer Mundo", el trámite es rápido y relativamente simple, en plazos más cortos que si proviene de un país no incluido en aquella lista privilegiada. El problema estriba en que, en los hechos, el sistema regulatorio argentino es una triste combinación de "colador" de agujeros amplios y un "embudo", por el que nuestro sistema acepta fármacos aprobados bajo muy disímiles condiciones y rigor de evidencia en cuanto a eficacia y seguridad. Si a eso le sumamos que la ANMAT (autoridad regulatoria argentina) es sumamente remisa a remover medicamentos del mercado, quedamos en que en la Argentina, el control de los medicamentos asemeja al de un local bailable mal administrado, sin vigilancia (sin patovicas): la agencia "no se reserva el derecho de admisión y permanencia".

Como resultado, los médicos argentinos buscamos información de farmacovigilancia extranjera - sobre los productos aprobados en nuestro país. Como evento reciente, recomiendo leer las entradas sobre propoxifeno.

Por lo tanto, la posición del profesional de la salud debería ser: "en Dios confiamos; todos los demás, muestren los ensayos clínicos aleatorizados". Discernimiento, análisis crítico, pensamiento independiente.

Atentamente,

Pedro Politi

¿Es posible realizar una actividad formativa de postgrado sin la industria farmacéutica?

Esta pregunta ha sido respondida negativamente en muchos ámbitos médicos intachables: no hay forma de realizar un congreso médico, un curso de postgrado, unas jornadas, sin ir a mendigar el apoyo de la industria farmacéutica. ¿Será cierto? ¿De qué sirve motivar a los mejores estudiantes de Medicina y a colegas intelectualmente inquietos/as y comprometidos para que participen de una actividad de educación médica continua si necesitamos pedir apoyo económico para realizarla, y por tanto, habrá profusa publicidad de determinados productos (fármacos, dispositivos, tests o equipos de diagnóstico) que podrían no estar en sintonía con lo tratado o peor aún, ser exponentes de lo que consideramos debería desecharse de la práctica?

Muchos señalan que el "apoyo para fines educacionales" brindado por los laboratorios farmacéuticos o de diagnóstico no influye en sus decisiones. Puede ser. En tal caso, deberían perder su puesto los gerentes que apoyaran tales iniciativas: están derrochando el dinero de sus empresas.

Por algún curioso motivo, los médicos necesitamos desarrollar nuestros congresos y jornadas en hoteles "cinco estrellas" o sitios de clase internacional, y no pagar absolutamente nada por ello. ¿Podemos pensar seriamente que esos gastos no son trasladados (¡con creces!) a los costos de los medicamentos de nuestros pacientes? Luego nos quejamos porque los medicamentos tienen precios que los tornan inaccesibles...

Está claro que no haremos bajar los precios de los medicamentos por sólo costearnos nuestra propia formación profesional en el postgrado. Pero debemos abandonar las pobres excusas, para tener una conducta que refleje nuestro compromiso.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

La enseñanza de la Medicina, según el Dr House

La exitosa serie televisiva "Dr. House" presenta un paradigma del "héroe imperfecto" o "dañado": aquél que tiene defectos importantes y conductas que generan una mezcla de aprecio y rechazo. En esta serie en particular, el protagonista apela al sarcasmo, la manipulación, el engaño y la burla de la ley, casi sistemáticamente; maltrata a los miembros de su equipo, se burla de los pacientes, y sin embargo, el libreto busca subrayar que lo hace en la búsqueda de "lo mejor para los pacientes". En otras palabras, plantea el mito del médico que se cree por encima de todo: una especie de divinidad, que enarbola una causa ante la cual todo y todos deben ceder. No sorprende que este tipo de profesional, con pésimas relaciones interpersonales, sea un desastre a la hora de ejercer la docencia ante estudiantes de Medicina: en un episodio, dos jóvenes estudiantes son despachadas a "levantar una historia clínica" como forma de eludir la responsabilidad docente de guiar y motivar.

Sin embargo, la grata sorpresa llega en uno de los últimos episodios de la primera serie (2004), titulada "Tres historias", en la cual el Dr House es forzado por la decana a dar una clase teórica sobre diagnóstico clínico. En la misma, House plantea tres casos simultáneos de pacientes que consultan por agudo e intenso dolor en el miembro inferior, advirtiendo que la vida de alguno estos pacientes podría estar en peligro inminente, pero que las estadísticas y las impresiones iniciales podrían ser engañosas y hacer perder la oportunidad de una intervención apropiada y efectiva. House guía a los estudiantes en forma áspera, burlona y despectiva (ningún mérito en ese abordaje) pero a medida que se plantean los problemas, se llega a momentos de decisión y se asiste a los resultados, irrumpe el drama de las personas y sus dolencias, humanas limitaciones, sesgos y esperanzas. "Por qué motivos vale la pena vivir, mentir, o morir?", ésa es la pregunta que mantiene en vilo a los estudiantes - y a los colegas de House, que no quieren perderse esta "clase", que describe en uno de los pacientes su propia peregrinación ante una dolencia dramática e infrecuente.

El Dr. House, con todas sus humanas limitaciones, aún puede enseñarnos varias cosas positivas. Nos interroga sobre "para qué estamos", si estamos listos para hacernos cargo del lugar que ocupamos (con o sin el guardapolvo médico puesto), y si registramos que nuestras decisiones (e indecisiones) tienen un tremendo impacto sobre la vida de otros - y la propia.

En Medicina, "todos aprendemos, todos enseñamos". También el Dr. House.

Saludos,

Pedro Politi

La "nueva FDA" rechaza fármaco para adelgazar - otra vez

Hoy, la FDA comunicó su rechazo del tercer fármaco propuesto para adelgazar. En un sustancial cambio de política, a partir del nombramiento de las nuevas autoridades por parte del presidente Obama, la FDA además presionó al laboratorio Abbott para que removiera la sibutramina del mercado estadounidense, luego que un ensayo europeo demostrara que este fármaco aumentaba el riesgo de eventos adversos cardiovasculares serios.

En el caso del producto rechazado hoy (nombre comercial propuesto: Contrave; composición: bupropión, agonista adrenérgico aprobado para dejar de fumar y como antidepresivo, más naltrexona, un antagonista de los receptores a opiáceos). La agencia regulatoria solicitó un extenso ensayo aleatorizado, "de suficiente tamaño y duración" para descartar la posibilidad de aumento de eventos cardiovasculares adversos por el fármaco.

La decisión de la FDA motivó diversos comentarios, diferentes según su proveniencia. El periódico The New York Times presenta una interesante reseña, particularmente considerando que la publica en la sección de negocios:

http://www.nytimes.com/2011/02/02/business/02drug.html?_r=1&hp

Su lectura "no tiene desperdicio" y es muy recomendable. Parece que, en otras palabras, la FDA nos recuerda que "habiendo dieta y ejercicio" como opciones, ha elevado sustancialmente los requerimientos para aprobar un nuevo fármaco supresor del apetito.

Nuevo escenario regulatorio, derivado de nuevo contexto político. Esta no es la FDA de Bush; no cabe duda.

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Comentario - profilaxis pre-exposición (entrada anterior)

Hola, soy Diego Fiorelli, ex-alumno de la cursada de Farmacología del Dr. Politi.

Ayer leí la entrada de profilaxis pre-exposición de HIV y la verdad que la noticia es muy relevante.

Estuve chequeando el sitio del CDC y hay toda una sección dedicada a la profilaxis pre-exposición para HIV. Como destaca Pedro, el estudio comentado se basa en hombres homosexuales. En la sección del CDC que les comenté (dejo el link al pie de mi comentario) se habla de que se están llevando a cabo otros tres ensayos:

1. Población a la que apunta: adictos endovenosos (en Tailandia, con una toma oral de Tenofovir).

2. Población a la que apunta: parejas heterosexuales (en Botswana, con un combo de Tenofovir + Emtricitabina).

3. Población a la que apunta: parejas homosexuales en las cuales se sabe de antemano que uno de ellos es HIV+ y el otro no (dos ramas, una solo con Tenofovir, y la otra Tenofovir + Emtricitabina).

En la misma página hace referencia a las vacunas de la siguiente manera: “With an effective vaccine years away, there is mounting evidence that antiretroviral agents may be able to play an important role in reducing the risk for transmission”. En realidad lo que deberían haber puesto seria: “With an effective vaccine effectively hidden 400 feet underground by laboratories…”

Saludos, Diego.

LINK: http://www.cdc.gov/hiv/prep/resources/qa/index.htm

Profilaxis pre-exposición al HIV

El CDC acaba de recomendar el uso de "profilaxis pre-exposición al HIV" (por oposición a la profilaxis post

Es cierto que hay otras opciones posibles (métodos de barrera) y que hay decisiones de estilo de vida, pero también es cierto que no alcanza con lo que hay.

<http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6003a1.htm?s_cid=mm6003a1_w

Esta recomendación se basa en un ensayo clinico publicado en NEJM en noviembre:

ensayo clínico original: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1011205

Esta combinación de dos fármacos, asociados a dosis fija en un comprimido, facilita la adherencia, pero no está exenta de efectos adversos. Recomiendo leer el ensayo clínico con cuidado.

De ninguna manera es una solución perfecta ni ideal. Es más, en el contexto más frecuente en que actualmente se da la transmision del HIV (una relación heterosexual), hay alternativas mucho más eficaces (métodos de barrera: preservativo) y las barreras para su uso son mayormente culturales.

Circulo esta información por sus profundas implicancias para la salud pública. No digo que sea la solución satisfactoria, ni mucho menos "la solución". Seguimos buscando "empastillar la vida cotidiana", ya sabemos. Pero tampoco debemos dejar de lado que hay muchas vidas en juego. Registremos el dato, por favor, con sus limitaciones.

Saludos,

Pedro

Enseñanza de la Farmacología: cómo construir pensamiento crítico e independiente

El conjunto de los fármacos aprobados para su uso médico es de un par de decenas de miles, tentativamente. Y cada año se agregan varias decenas. Muchos de esos nuevos fármacos son productos "me too" (es decir, representan una modificación poco más que trivial, y un intento de capturar una fracción de mercado, generalmente sin proveer un beneficio clínico adicional a los pacientes). En otras palabras, la aprobación regulatoria no debería ser sinónimo de "entronización" en la docencia universitaria. El tiempo y esfuerzo invertidos en listar (y recordar) una larga serie de fármacos similares podría estar mejor invertido en analizar críticamente la literatura que avala (o no) el uso de determinados fármacos bien establecidos como líderes de su clase, en base a criterios científicos y de costo-efectividad.

Por ejemplo: ¿para qué querríamos otro antagonista de los receptores de angiotensina, u otra estatina? (supuesto que no difirieran mayormente de los ya disponibles, es decir, que fueran "me too").

Postulo - con tristeza - que los docentes universitarios en la carrera de Medicina podríamos (a sabiendas o no) estar trabajando para los laboratorios farmacéuticos (y en desmedro de la calidad formativa de los futuros médicos) si no ponemos un poco de cuidado.

Hace pocos meses, el Congreso anual de la Sociedad Argentina de Medicina Interna General (SAMIG), presentó, entre otras actividades, una mesa sobre "fármacos interesantes aprobados en 2008-2010". Los profesores, Dres Waldo Belloso (Hospital Italiano) y Hugo O. Farina (Universidad de La Plata) brindaron un panorama basado en el análisis crítico de un grupo selecto de nuevas drogas: examinaron el balance riesgo/beneficio, analizaron costos, plantearon alternativas. Todo un ejemplo para revitalizar y re-enfocar la docencia, por lo que les estamos muy agradecidos.

Es hora de trabajar seriamente en la formación de las futuras camadas de médicos/as, para que tengan el entrenamiento y el hábito de examinar críticamente la evidencia, de analizar la información en forma independiente y de arribar a sus propias conclusiones fundadas.

De otro modo, una cátedra universitaria sería un triste "canal de promoción" de conceptos pre-digeridos, "enlatados", acuñados por el marketing farmacéutico.

Nuestro desafío es apoyar el desarrollo de una juventud médica despierta, independiente, crítica.

Dr. Pedro M. Politi