sábado, 2 de mayo de 2009

Tests farmacogenéticos: identificando pacientes en alto riesgo de toxicidad

Ya no hay excusas: la gran mayoría de los tests farmacogenéticos que permitirían detectar pacientes portadores de polimorfismos determinantes de alto riesgo de toxicidad grave por diversos fármacos ya han sido incorporados a los prospectos de los respectivos medicamentos.

Recordemos burlonamente el concepto: "llámase prospecto a ese papel que los médicos ignoramos, y que leen con atención al detalle los pacientes... y sus abogados".

Verdaderamente es penoso tener que recurrir al temor al litigio legal para lograr que los médicos nos ocupemos de mejorar nuestra práctica profesional, pero si no queda otra alternativa...

Ahora, por la vía racional: los tests farmacogenómicos disponibles permiten identificar - mediante una extracción de sangre, y más raramente, mediante una muestra de tejido de órgano sólido obtenido por biopsia - polimorfismos genéticos validados como responsables del riesgo elevado de toxicidad grave o letal por ciertos medicamentos. Estos polimorfismos pueden ser mutaciones, o bien "indels" - inserciones o deleciones de bases. Las modernas técnicas de amplificación de ácidos nucleicos, acopladas con métodos de análisis rápido de la secuencia (por ejemplo, electroforesis capilar) permiten tener resultados en unos pocos días.

Entre los tests disponibles se hallan los que se vinculan con la eficacia de la anticoagulación oral (vitamina K oxidoreductasa), con el uso del inmunosupresor y citotóxico, mercaptopurina (MGMT o metilguanina-metiltransferasa), con diversos antimetabolitos, tales como fluorouracilo y capecitabina (DPD o dehidro-piridín-dehidrogenasa) y además, con metotrexato (metilen-tetrahidrofolato reductasa), y con el citotóxico irinotecan (UGT 1 A 1 o glucuroniltransferasa).

Otros tests evalúan polimorfismos en genes de CYP, las subfamilias de enzimas microsomales citocromo-P450, tales como 2 D 6 (metabolizadoras de codeína, fluoxetina y otros antidepresivos relacionados, varios beta-bloqueantes y otros), 3A4 (metabolizadora de una amplia variedad de fármacos: antifúngicos azólicos como el itraconazol, antibióticos macrólidos como la eritromicina y la claritromicina; narcóticos como la metadona y la morfina; inhibidores de proteasa, estatinas y casi el 50% de los medicamentos de metabolismo microsomal definido).

Algunos tests cuya disponibilidad se espera aumente y mejore en el mediano plazo son los que detectan la presencia o ausencia del "blanco" molecular (diana, para los hispanohablantes) - y permiten decidir sobre la conveniencia o no de utilizar un fármaco dirigido contra esa estructura molecular, y muy importante, decidir sobre el financiamiento y cobertura del mismo - y también los que detectan polimorfismos en moléculas transportadoras de membrana, o enzimas detoxificadoras, o elementos de la cascada de señalización celular (como por ej, la tirosina-quinasa acoplada a receptor a factor de crecimiento epidérmico, o la tirosina-quinasa de fusión generada en la leucemia mieloide crónica), o a mecanismos de reparación del daño del ADN o de mitigación del daño por radicales libres (ej, glucosa-6-fosfato-dehidrogenasa, G6PD, deficiente en individuos proclives a presentar metahemoglobinemia o hemólisis con sulfonas).

Es difícil argumentar que el costo de los tests es elevado como motivo para no solicitarlos: no cuestan más que una resonancia magnética con contraste intravenoso. Los resultados valen para toda la vida del individuo, y permiten modificar el curso de acción: evitar un fármaco, aumentar las medidas de protección, modificar la posología, etc.

Y mantener a los abogados a prudente distancia de la práctica profesional.

Cordialmente,
Pedro Politi

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