Meta-análisis: ¿a quién le sirven?

Este breve artículo supone la lectura previa de una excelente revisión conceptual sobre el tema, escrito por la Dra Carolina Shulman, disponible en: http://www.cancerteam.com.ar/poli126.html

Los metaanálisis han surgido ante las dificultades que plantea la metodología de los ensayos clínicos aleatorizados: como éstos - como todo instrumento de medición, y en este caso, medición comparativa - tienen error (que disminuye al incrementar enormemente el número N de pacientes enrolados), entonces no alcanza a veces con un solo ensayo clínico aleatorizado para terminar de zanjar una cuestión. Esto es particularmente cierto cuando la diferencia esperada entre ramas es pequeña, ya que el margen de error del ensayo pudiera hacer "invisible" o indetectable la diferencia a examinar. En este último caso, decimos que el ensayo clínico tiene un bajo "poder estadístico" para detectar la diferencia en cuestión. En otras palabras: diferencias importantes entre tratamientos son fácilmente "visibles", "detectables". Son las diferencias modestas, pequeñas, las que podrían ser detectadas en un ensayo sí, pero en otro no. En tales casos, el meta-análisis provee una visión de conjunto de la situación. Así como los ensayos clínicos tienen sus estándares de calidad, también los metaanálisis deben cumplir determinados requisitos. Por ejemplo, si sólo incorporan la bibliografía en inglés, se están perdiendo parte del escenario. Si aceptan ensayos con errores metodológicos, o que se plantean otras preguntas (comparaciones), entonces tenemos un "licuado de frutas", no un metaanálisis.

Es crítico que se controle la calidad de los ensayos clínicos a ser incorporados; de otro modo, nos quedaríamos con la expresión en inglés: "garbage in, garbage out" ("si lo que ingresa es basura, lo que se obtiene es basura").

¿Cuáles serían los estándares de calidad exigibles a un metaanálisis? Un trabajo recientemente publicado sólo en su versión electrónica (Furlan JC et al. J Neurotrauma 2010; Feb 10; PMID: 20146555 - localizable en www.pubmed.com) señala algunos de ellos: búsqueda bibliográfica amplia, con más de una estrategia (en función de las palabras clave posibles y razonables), no-restricción de idiomas - en la medida de lo posible, exclusión de los ensayos de baja calidad - pobre N, no-aleatorizados, con inadecuados controles o métodos de evaluación y seguimiento, o que no provean una estimación numérica del parámetro a evaluar; evaluadores independientes, y mecanismo preestablecido de conciliación de diferencias de criterio, establecimiento de un ranking de calidad y/o validez de los artículos examinados, acceso a los datos individuales y re-cálculo de los parámetros estadísticos, y finalmente, la presentación en un formato visualmente aceptable, más el reconocimiento de las limitaciones de la metodología (básicamente, no puede resolver per se una cuestión que los ensayos dejan irresuelta).

Dado el estado de flujo continuo de la investigación clínica, aparecen a menudo metaanálisis que preceden en poco tiempo a la publicación de un ensayo clínico adecuado, bien diseñado y ejecutado. ¿Cuán buenos son los metaanálisis para predecir o para zanjar una incertidumbre, cuando se los compara con un ensayo clínico que resulta "definitorio" o casi?

La respuesta no deja tan bien parados a los metaanálisis: como toda estimación, tienen un margen de error. Y son retrospectivos. Si la tecnología cambiase rápidamente, podrían ser meros análisis de trabajos obsoletos - o de bajo N y bajo poder estadístico.

Hace unos años, LeLorier et al se plantearon precisamente estas preguntas (que hoy plantea una estudiante de Farmacología en la carrera de Medicina de la UBA): ¿cómo saber qué tal de adecuado es un metaanálisis? ¿qué valor predictivo tienen, cuando se los compara con la cosa real (que en Medicina resulta ser un buen ensayo aleatorizado, bien diseñado y ejecutado, con poder estadístico y seguimiento adecuados para responder la pregunta planteada en sus objetivos)? Los autores compararon 12 ensayos clínicos aleatorizados "grandes" y 19 metaanálisis que abordaban el mismo tema, y constataron que el valor predictivo positivo (si el metaanálisis identifica un potencial ganador, coincide con el ensayo clínico) fue de sólo 68%, en tanto que el valor predictivo negativo (lo contrario) también fue desalentadoramente bajo: 67% (http://content.nejm.org/cgi/content/short/337/8/536).

Entonces... ¿qué hacer? Volver a las fuentes! La mejor manera de zanjar una cuestión médica es con un "buen" ensayo clínico aleatorizado (ver arriba). Mientras los ensayos nos dejen insatisfechos o tengan mucho margen de error, siempre habrá "comentadores" expertos que publicarán sus metaanálisis que podrán clarificar el panorama... o no. El estándar dorado es el "buen" ensayo clínico aleatorizado. Por eso lo denominamos evidencia clase I: la de más alta confiabilidad.

Otro aspecto menos luminoso: no es imposible que diferentes grupos de lobby (ya sea en busca de oro o de laurel) interpreten los resultados del modo más favorable a su postura apriori. El mejor ejemplo son los metaanálisis sobre el rol del control mamográfico y su impacto sobre la mortalidad por cáncer mamario: ensayos que duran décadas, con tecnologías que cambian, con algunos resultados curiosos (outliers) y... ¿quién le pone el cascabel al gato?

Del mismo modo, la industria farmacéutica puede contratar equipos formadores de opinión y facilitar la publicación de interpretaciones más amigables para su postura.

¿Cómo despejamos este otro laberinto, el de los conflictos de interés? Casi todas las revistas médicas de primera línea tienen una política de comunicación (disclosure) de potenciales conflictos de interés: si es accionista, empleado, directivo de una farmacéutica, o si recibe fondos para investigación o para ir dando conferencias ... que lo declare! En general, en notas al pie o al final del artículo.

En resumen, para tener una visión independiente... ¡hay que esforzarse mucho! Formarse, estudiar, leer con espíritu alerta, y recordar que ... el diablo está en los detalles.

Con saludos a Verónica, cuya pregunta inspiró este artículo.

Cordialmente,

Pedro Politi

Vademecums: ¿herramienta útil o sólo marketing?

El bolsillo del guardapolvo médico es una maravilla: lapiceras, recetarios, formularios, martillo de reflejos, oftalmoscopio, resultados de laboratorio... hay de todo. Un ocupante frecuente de ese bolsillo es el "vademecum" (sea en versión en papel, o más modernamente, en dispositivos como la Palm o similares).

¿Qué representa el vademecum? Básicamente, uno espera información sobre los medicamentos disponibles. Como expectativa de mínima: presentaciones, formulaciones ("habrá en jarabe?" "hay inyectable intravenoso?"), nombre genérico y de marca, orientación posológica (dosis habituales y máximas; intervalo entre dosis; terapia inicial y de mantenimiento) e indicaciones y contraindicaciones. Sería muy deseable contar con información sobre incompatibilidades, interacciones riesgosas, asociaciones contraindicadas, y un recordatorio sobre las dosis máximas recomendadas, y si el fármaco se metaboliza (via microsomal - y por qué CYP - u otra), si hay tests mandatorios antes de su uso (en particular, farmacogenéticos), recomendaciones de seguridad, información sobre riesgo fetal y en lactancia, ajuste posológico en ancianos u otros subgrupos poblacionales especiales, más la información sobre el perfil de efectos adversos, estratificados por frecuencia y/o por gravedad, con las contramedidas recomendadas.

"Probablemente estoy pidiendo demasiado" (cito la canción de Maná).

La realidad muestra que muchos vademecums son emprendimientos comerciales de índole editorial y de publicidad, los cuales, sometidos a una serie de presiones, y con el imperativo de la ganancia operativa, no pueden/ no saben / no quieren tomar la decisión dura: que la adecuada información al profesional esté por encima de las consideraciones comerciales y de venta. ¿Es posible que la empresa subsista en estas condiciones tan independientes? Depende...
Pero es claro que hay casos en que, para decirlo en las palabras de Serrat, el esfuerzo editorial e informativo "vence la tentación - comercial - sucumbiendo de lleno en sus brazos" (el agregado en letra itálica es mío). Muchos vademecums representan intentos desesperados de recaudar en publicidad, pagada por los laboratorios. Y no tienen forma de ser independientes.

La consecuencia: amplios espacios y páginas dedicadas a una alabanza acrítica de un "producto puaj" o de eficacia dudosa - de un laboratorio que "paga bien" - y "dos líneas" de un producto esencial ("una droga 10" o "una droga 100", en el lenguaje personal, que significa uno de los 10 o 100 productos más valiosos o de uso más frecuente en la práctica profesional - variable según quién sea el profesional y a qué se dedique). Esto es intolerable.

Sólo deberían figurar las indicaciones aprobadas por ANMAT ("gran valor!") y por la FDA y por la EMEA. Se podría indicar con una inicial (A, F, E) qué agencia regulatoria aprobó qué indicación. Definitivamente, no debería alentarse al uso fuera de aprobación ("off label", fuera del etiquetado aprobado).

De ningún modo debería figurar la expresión "producto generalmente bien tolerado". Y se echaría a la basura todo vademecum que incluyese la expresión "efectos adversos: a dosis usuales no presenta".

Lo más grave es que en particular los médicos jóvenes tienen más probabilidad de utilizarlos sin caer en la cuenta que son manipulados. Esa manipulación rinde frutos, porque en el cerebro médico "se pegan" ciertas marcas, y cierta publicidad llamativa - sea directa o encubierta.

Es por eso que ha llegado la hora (siempre fue "la hora", pero ahora debemos reclamarlo) que los vademecums sean sometidos a un riguroso análisis crítico por la autoridad regulatoria nacional - ANMAT - salvo que ésta quiera también abdicar de esa tarea, como lo ha hecho con tantas otras de sus responsabilidades, a lo largo de su vida institucional.

Un ejemplo es el vademecum estadounidense Physician Desk Reference: básicamente, copia el prospecto aprobado por la FDA para cada producto. Esto nos remite nuevamente a la autoridad regulatoria: si los prospectos en la Argentina son materia risible en numerosos casos - por falta de un "Piaget educador" - la ANMAT - que no deje que "las criaturas" - los laboratorios - escriban cualquier cosa en sus prospectos, nada se ganaría con copiar tales prospectos literalmente.

Entonces: prospectos auditados, y vademecums auditados.

Declaro que participo en la redacción de una sección (Oncología) en un vademecum comercialmente disponible en la Argentina, así que me caben las generalidades: éste es un artículo escrito "con conflicto de interés" - me interesa que mejore, y muchísimo, la calidad de los vademecums en particular, y de toda la información y publicidad sobre medicamentos,en general, tanto al público como a los profesionales.