Restricciones y dosis máximas de antiinflamatorios no-esteroideos

Es lo de siempre: el o la paciente toma un "antigripal" si tiene síntomas, pero como no mejora, agrega luego un "descongestivo". Por consejo de un familiar, cambia por (agrega) un "antiinflamatorio". No, mejor este poli-fármaco, sugiere un amigo - o insinúa la publicidad en los medios. Conclusión: sobredosificación sin ningún contralor profesional.

Esta situación viene creciendo con el progresivo rol de la presión mediática, que va dejando su huella en las percepciones de la sociedad. La condición de expendio "de venta libre" deja desprotegidos a los pacientes. Justamente en esa situación, en la que no habrá un profesional que oriente (y no me digan que en la farmacia se orienta, porque pocos farmacéuticos están en el mostrador, y justamente, saben de medicamentos, pero no de diagnóstico, y no tienen posibilidad ni saberes ni competencia para examinar al paciente). En resumen: cuando más necesita orientación profesional un paciente (se está automedicando, después de todo), ni siquiera tiene un prospecto. ¿Alguien vio el prospecto de la aspirina de venta libre? Está impreso en la caja que contiene múltiples tiras de "blisters" - y la caja (grande) queda en la farmacia... o en el maxiquiosco (así estamos...).

Ya sabemos que exceder las dosis adecuadas de paracetamol puede llevar a grave daño e insuficiencia hepática. En USA, el 75% de los casos de emergencia nacional para trasplante hepático son debidos a sobredosis de paracetamol (Fontana RJ. Med Clin North Am 2008; 92 (4): 761-94). En Gran Bretaña sucedía algo similar, y las autoridades sanitarias decidieron limitar el contenido de los envases de venta libre del paracetamol (Morgan O, Majeed A. J Public Health (Oxf) 2005 Mar;27(1):12-8), con lo que se redujo la mortalidad por intoxicación con paracetamol en 45% (Inglis H. Scott Med J. 2004 Nov;49(4):142-3).

Por otra parte, el uso de AINEs (antiinflamatorios no-esteroideos) como naproxeno, ibuprofeno, diclofenac - tanto en la condición de venta libre como bajo receta - exhibe el riesgo de sangrado, especialmente gastrointestinal, responsable de internaciones y muertes, en particular en grupos vulnerables. Y recordemos que la intoxicación por aspirina es una causa importante de muerte tóxica en niños.

Con todo esto, es auspicioso que la FDA haya salido de su letargo, y haya tomado decisiones restrictivas sobre estos productos y sus populares (y generalmente irracionales) combinaciones de venta libre y bajo receta. Véase: http://query.nytimes.com/gst/fullpage.html?res=980CE5DE1031F933A15751C1A9609C8B63&sec=&spon=&&scp=7&sq=acetaminophen%20dosage&st=cse

Pero no termina aquí el problema. ¿Qué hacemos en el contexto clínico del paciente con dolor, en particular si es moderado-severo o severo? En esta situación, en que habrá (esperemos) un equipo profesional a cargo y en fluido contacto con el paciente y su familia, los riesgos y la toxicidad de los fármacos no desaparecen como por arte de magia. Por el contrario: se requieren dosis importantes, hay múltiples fármacos en uso simultáneo, y la patología de base (cáncer, traumatismo, neuropatía, diabetes, falla cardíaca o renal, etc) complica más la situación. Los riesgos de daño hepático, deterioro cognitivo, delirio, somnolencia y sangrado gastrointestinal se acentúan en pacientes debilitados o con una farmacocinética anormal, o que reciben polifarmacia. Los profesionales de la salud no podemos lavarnos las manos de estos problemas.

Un déficit importante es que no siempre los profesionales conocen las dosis máximas de los medicamentos analgésicos y antiinflamatorios que utilizan. La idea es, en la formación médica, centrarse en un grupo restringido de productos, y conocerlos en detalle.

Los proveedores de información para uso médico (por ejemplo, los editores de vademecums, textos médicos y de enfermería, los laboratorios que comercializan estos fármacos, y finalmente, nosotros, los docentes) tenemos la responsabilidad de proveer adecuada información, avalada y documentada.

¿Conocemos bien las dosis útiles y máximas de los fármacos que utilizamos habitualmente - o tenemos bien a mano los datos ? No estoy buscando que se responda "para eso está la Palm" (si bien quien la utilice hará bien en cargar esos datos) sino que pregunto en voz alta si tan importante forma parte del bagaje de conocimientos de un profesional dedicado, y cómo respondemos a este desafío.

Cordialmente,

Pedro Politi

Addendum:

Veamos las dosis máximas (para adultos) publicadas en un vademecum (Farmanuario, edición Argentina 2009). En cursiva, mis comentarios personales.

Acido acetilsalicílico: vía oral: 2500 mg diarios. Pero en fiebre reumática: hasta 1500 mg cada 6 hs. (pág 40).

Ibuprofeno, vía oral: hasta 3200 mg diarios (Nota: la FDA autorizó hasta 2400 mg en osteoartritis y artritis reumatoidea). (pág 44). Una dosis estándar es de 600 mg cada 6 hs, vía oral.

Ketorolac: hasta 120 mg diarios, vía oral (pág 46). Pero nótese que una dosis estándar es de 20 mg cada 8 hs, vía oral, y por vía intravenosa, 30 mg diluido en 100-500 ml dextrosa 5% o solución salina, 2 o 3 veces diarias - en otras palabras, hasta 90 mg/día.

Diclofenac sódico: vía oral, hasta 200 mg diarios; vía intravenosa, 75 mg diluido en dextrosa 5% o solución salina (por ej, 100-250 ml) con un máximo de 150 mg/día (pág 141). Nótese que 75 mg vía oral cada 12 hs es "una buena dosis".

Naproxeno: vía oral, hasta 1000 o 1100 mg diarios (pág 48). En ataque agudo de gota, puede iniciarse con una dosis de 750 mg. (pág 48). Habitualmente, se emplea 500 mg cada 12 hs.

Paracetamol: vía oral, hasta 4000 mg diarios (1 g cada 6 hs); en niños, no exceder 60-90 mg/g/ día, y en recién nacidos, no superar 40 mg/kg/d. Nota: sólo copio las dosis pediátricas para recibir comentarios de los colegas pediatras. Es importante destacar que con los cambios que está implementando la FDA, la dosis máxima recomendada de paracetamol para venta libre sería de 2600 mg diarios, y es posible que quede en un máximo de 3000 mg en venta bajo receta.

Importante: este blog, y todo el material presentado en el mismo, representa un intercambio entre profesionales y/o estudiantes de ciencias de la Salud. NO está pensado como consejo médico, ni para suplementar al mismo, ni mucho menos como reemplazo de éste. Si Ud busca una solución para su problema de salud, ella no está aquí: consulte a su médico. El uso de esta información por personas no expertas, no-médicos, puede llevar a graves daños a la salud, e inclusive, a la muerte. Consulte a su médico.

Analgesia con placebo: expectativas y precios

Vengo buscando este artículo desde hace un tiempo en el sitio www.pubmed.com, con diversas estrategias y palabras clave. Finalmente, aquí está: se trata de una carta al editor de la revista JAMA: http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/299/9/1016

En la carta, Waber R y colaboradores exploran si el precio declarado de un fármaco tiene algún impacto sobre su efecto (analgésico). Sólo que, en este caso, el "fármaco" fue un placebo. Todos los voluntarios (sanos) brindaron su consentimiento, y se les informó que recibirían "un analgésico narcótico nuevo, aprobado por la FDA" - pero se les administró placebo, por vía oral, en comprimidos de idéntico aspecto en todos los casos. El detalle que hace en mi opinión "impagable" este ensayo clínico es que luego de ser asignados al azar a dos subgrupos, a uno de ellos se le informó que el "medicamento" tenía un precio de mercado de 2.50 dólares por comprimido, en tanto que al otro subgrupo se le hizo saber que el precio de era de sólo 10 centavos de dólar por comprimido.

Como imaginarán los lectores, el efecto analgésico del placebo fue significativamente superior en el grupo que consumió "el placebo más caro".

No es un ensayo para emular, ya que tiene componentes desagradables: la manipulación de la información a los voluntarios, y el uso de métodos estandardizados para generar una experiencia nociceptiva en ellos (con corrientes de baja intensidad). (Un Comité de Etica evaluó el protocolo de investigación y consideró que las molestias a las que eran expuestos los voluntarios no eran excesivas, y por supuesto, podían abandonar el ensayo cuando quisiesen).

La conclusión parece inescapable: las variables económicas - percibidas - tales como el precio de venta de un fármaco, producen un impacto mensurable en la respuesta terapéutica (en este caso, la analgesia mediada por placebo).

La industria farmacéutica lo sabe o lo declara desde hace mucho tiempo, y lo explota para su beneficio.

Y nosotros los médicos, ¿qué debemos hacer? Creo que debemos tomar en cuenta que la sociedad en que vivimos tiene una serie de expectativas, prejuicios, y valores. Podemos utilizar ese conocimiento para que nuestros pacientes tengan mejor resultado con las terapias. La forma en que nos referimos a las intervenciones terapéuticas (en particular, medicamentos) tiene impacto sobre el resultado final, en algunas situaciones (y en algunas personas) más que en otras.Debemos ser conscientes de este efecto placebo (que, por vía negativa, podría dañar: efecto nocebo). Es simplemente intuitivo tomar ventaja de esta observación para, al menos, no caer en expresiones despectivas sobre la medicación que prescribimos ("no creo que le sirva, pero si quiere, tómelo"). Nuestra actitud causa un efecto. Ojalá que ese efecto sea favorable, que aliente, que acompañe.

Cordialmente,

Pedro Politi

Oseltamivir - farmacología en tiempos de gripe

Es probable que haya pocos fármacos más aburridos que el oseltamivir. Esto se debe a su muy modesta actividad en el tratamiento y la prevención de la gripe estacional. Nada espectacular.
Hasta que llegaron dos epidemias: la de gripe aviar, y actualmente, la de gripe A o H1N1. En contraste con la alta exposición mediática de la epidemia y de los fármacos, resulta escasa la reflexión sobre el balance riesgo / beneficio de éstos, lo que es funcional a una cultura que visualiza al medicamento como fetiche.

Una actualización reciente sobre aspectos virológicos de la gripe A epidémica está disponible en castellano en la página de la Facultad de Medicina: http://www.fmed.uba.ar/depto/microbiologia/alerta_oms_300409.pdf Sin embargo, por motivos de especialización, los autores no incursionan más que limitadamente sobre lo referente a los fármacos oseltamivir y zanamivir. Queda un vacío conceptual, y es responsabilidad de los especialistas en Virología, en Infectología y, finalmente, de los farmacólogos, publicar información independiente y análisis sobre el tema.

Nota: poco después de publicar esta entrada en el blog, hallé un estupendo comentario clínico-farmacológico del Dr. Martín Cañas: http://medicina-general-familiar.blogspot.com/2009/07/dudas-sobre-oseltamivir.html


Para comenzar, el texto del prospecto del oseltamivir aprobado por la FDA se halla en http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4254b_09_04_KP%20Tamiflu%20Label%2012-2005.pdf . Del mismo rescatamos que este medicamento se expende solamente bajo prescripción médica, en dos formas farmacéuticas como oseltamivir fosfato: en cápsulas de 75 mg y polvo para preparar suspensión oral a una concentración final de 12 mg/ml. Se trata de una prodroga (como muchos otros antivirales) y requiere conversión metabólica a su forma activa, oseltamivir carboxilato. El mecanismo de acción aceptado es la inhibición de la enzima neuraminidasa codificada por el virus, con lo que se interferiría con las etapas de agregación y liberación de partículas virales desde las células infectadas. La determinación de su actividad in vitro se realiza en cultivos celulares, y las concentraciones inhibitorias del fármaco varían muy ampliamente en función de las cepas de virus y de las mutaciones de éstos. Como con cualquier fármaco, existen mecanismos de resistencia viral, y éstos han sido documentados para la gripe estacional. De hecho, es posible generar resistencia en el laboratorio, por "pasaje" del virus ante concentraciones progresivamente crecientes del antiviral (es decir, exponer cultivos celulares infectados con el virus a un amplio rango de concentraciones del fármaco). La resistencia así establecida se debe a mutaciones en la estructura primaria de la neuraminidasa, y los cambios genéticos que dan origen a este tipo de resistencia están bien establecidos en el genoma viral. También se observó resistencia cruzada in vitro con virus resistentes al zanamivir (el otro fármaco activo frente a la gripe A, administrado por vía inhalatoria, y no disponible al momento en la Argentina).
El monitoreo de la aparición de resistencia antiviral tiene una alta prioridad sanitaria. Quienes lo deseen, pueden acceder a la más reciente comunicación del CDC en que se reportan los datos del monitoreo de resistencia al oseltamivir en cepas de gripe A aisladas en EEUU: http://www.cdc.gov/flu/weekly/ (aproximadamente por la mitad del texto). También se brindan datos de hospitalizaciones, neumonías, casos pediátricos, y una comparación con la curva estacional típica. Otro dato adicional es el porcentaje de casos de gripe A relativos al total de casos, ya que hay declaraciones públicas de funcionarios argentinos que indicarían que "el 90% del virus que circula es gripe A", pero no hemos visto los datos. (Para nuestro país, todo este monitoreo y reporte público es una asignatura pendiente, y no por falta de instituciones cuya función encaja en esa descripción de tareas, sino por una serie de decisiones políticas que han venido desarticulando y desmantelando la salud pública en la Argentina, en una consistente cadena de acciones de diversos gobiernos, por varias décadas. Claro que hay una política de salud en la Argentina! Se trata precisamente de destruir la salud pública).



Farmacocinética

El oseltamivir es ampliamente absorbido en el tubo digestivo (más del 75%), y se metaboliza extensamente a oseltamivir carboxilato, que constituye la especie química predominante en la circulación sistémica. La farmacocinética se mantiene lineal (no se satura) en el rango de dosis aprobado para uso clínico, y la presencia de alimento no interfiere significativamente con la absorción. La ligadura a proteínas plasmáticas del oseltamivir carboxilato es de 3% (no hay interacciones significativas por desplazamiento). La activación metabólica se realiza por esterasas hepáticas, y ni la droga madre ni su metabolito son sustratos del sistema microsomal CYP 450. La vida media del oseltamivir es breve (1-3 hs) y su vía de desaparición del plasma es la conversión a decarboxilato, el cual no es metabolizado y se excreta como tal en la orina, en un proceso que involucra filtración glomerular y secreción tubular renal. La exposición sistémica (AUC plasmática) del metabolito activo es inversamente proporcional al clearance de creatinina (Nota: no he visto este punto en ningún comentario o alerta médico publicado, y creo que es importante).
La farmacocinética en pacientes pediátricos mostró que la depuración de la droga madre y del metabolito activo es más veloz que en adultos, con un incremento lineal en la velocidad en función de la edad, entre 3 y 12 años (recordemos que hasta hoy, en las comunicaciones por los medios se habla solamente de administrar oseltamivir a mayores de 15 años, sin comentarios sobre pacientes de menor edad).

La indicación aprobada por la FDA para oseltamivir es para el tratamiento de la enfermedad aguda influenza (gripe) en pacientes de 1 año de edad o mayores, que han estado sintomáticos por no más de 2 días. Un uso más tardío podría asociarse con reducción significativa de la actividad antiviral.
La segunda indicación aprobada es para la prevención de la gripe estacional, pero la FDA señala que el fármaco no es un sustituto adecuado de la vacunación antigripal (la estrategia de elección).
Nótese que no hay ensayos controlados que exploren su uso en la gripe H1N1 epidémica (gripe A).

Las recomendaciones publicadas hoy (julio 7, 2009) por el Comité de Prácticas de Inmunización (ACIP) del CDC estadounidense se hallan en este enlace: http://www.cdc.gov/vaccines/recs/provisional/default.htm
La FDA hace notar que la dosis recomendada para adultos es de 75 mg cada 12 horas, por vía oral, que hay recomendaciones pediátricas, y recomendaciones de ajuste de dosis para pacientes con deterioro de la función renal. Se añade que duplicar la dosis no brinda efecto terapéutico adicional, y que al menos para la gripe estacional, iniciar la terapia luego de 40 horas de comienzo de síntomas no tiene beneficio clínico. Por si hiciera falta aclarar, el oseltamivir no tiene efecto terapéutico en infecciones no debidas a gripe estacional, o bien epidémica A. Se recuerda que el oseltamivir no es un sustituto de la vacunación antiviral (contra la gripe estacional).


Efectos adversos y riesgos
Hasta el momento, lo publicado en los medios de comunicación ha esquivado completamente este tema.
Reacciones cutáneas serias/ reacciones de hipersensibilidad: son infrecuentes, pero graves, e incluyen anafilaxia y epidermolisis tóxica necrotizante (Stevens-Jonhnson).
Efectos adversos comunes: sobre más de 1100 pacientes enrolados en un ensayo fase III de oseltamivir versus placebo en gripe estacional, los eventos adversos más comunes (más que en la rama placebo) fueron: náusea, vómito, bronquitis, insomnio y vértigo.
Eventos adversos raros detectados post-aprobación (sin una estimación de riesgo cuantitativa confiable, y no necesariamente asociados en forma causal al medicamento) : confusión mental, convulsiones, arritmias cardíacas, alteración de función hepática por laboratorio, agravamiento de diabetes mellitus.
Eventos adversos serios en niños: Esta información proviene de un reporte en la revista Prescrire, 2006 Oct;15(85):182-3. Se han reportado algunas muertes en niños, en algunos casos, asociadas con eventos neurológicos, y todas ellas ocurrieron en Japón. La agencia europea EMEA ha descripto 2 casos de suicidio en adolescentes de 14 y 17 años que recibían oseltamivir, y en ambos casos hubo trastornos de conducta previos a la muerte. La FDA menciona trastornos neuropsiquiátricos en 32 niños tratados con oseltamivir (mayormente en Japón), con delirio, alteraciones conductuales, alucinaciones, confusión y convulsiones. Se observó neurotoxicidad en ratas jóvenes expuestas al fármaco, y por ese motivo los prospectos europeo y estadounidense del oseltamivir restringen su uso a niños mayores de un año.
Como contrapartida, investigadores del laboratorio Roche (comercializador de oseltamivir) publicaron en la revista Drug Safety 2008;31(12):1097-114 una revisión de 3051 reportes espontáneos de eventos adversos neuropsiquiátricos en pacientes tratados con oseltamivir entre 1999 y 2007. El 90% de los reportes se originó en Japón, y hubo 190 reportes (6.2%) en EEUU y 89 (2.9%) de otros países. Los autores realizan la atrevida maniobra de calcular un cociente, con el razonamiento: "dado que el oseltamivir se ha prescripto acumulativamente a 48 millones de pacientes en todo el mundo...", y pasan estimar que lo reportado representaría 99 casos por millón en menores de 16 años en Japón, y 28 en adultos, y lo que más les preocupa: 19 y 8 casos por millón en EEUU, el mercado farmacéutico más importante del mundo. Esta aritmética ignora que no todo evento adverso es reportado. El perfil de eventos reportados a Roche incluyó conducta anormal en 1160 eventos (38%), alucinaciones y trastornos de la percepción en 661 (22%) , y delirio. Los autores destacan que en ensayos de fase III no hubo diferencias en tasa de eventos adversos neuropsiquiátricos entre oseltamivir y placebo (o.5% vs 0.6%). Debemos recordar que la venta de oseltamivir en un solo mes en un país afectado de epidemia multiplica por varios centenares el número de pacientes expuestos al fármaco (en la Argentina, se informó la compra de 800.000 tratamientos, frente a ensayos de fase III de menos de 1000 pacientes). Justamente para eso existe la farmacovigilancia.
Otra información interesante provista en esta revisión del laboratorio patrocinador es que en los pocos casos en que se pudo determinar, los niveles de oseltamivir carboxilato fueron muy bajoe en líquido cefalorraquídeo, y que estudios con radioligandos en ratas no identificaron sitios específicos de ligadura cerebral para el oseltamivir ni su metabolito activo. Es decir que nos quedamos sin un mecanismo para estos eventos adversos neuropsiquiátricos. Queda por estudiar aspectos farmacogenéticos.


Seguridad en el embarazo: Considerando que ha habido varias muertes en embarazadas en la Argentina, es importante saber que el oseltamivir ha sido ubicado en la clase C de riesgo fetal de la FDA: hay indicios de daño fetal en ratas (anomalías esqueléticas) pero por supuesto debe valorarse el riesgo de complicaciones graves o muerte por gripe A versus el riesgo fetal, insuficientemente estudiado en humanos.
Lactancia: tanto el oseltamivir como su metabolito activo son excretados por la leche materna. Ponderar riesgo versus beneficio de esta exposición del lactante.

Comentario aparte merece el tema de la accesibilidad del fármaco, las políticas públicas sanitarias vinculadas con su adquisición y distribución, la ausencia de un plan de secuenciación genética del virus (al menos, en lo concerniente a los genes que codifican la neuraminidasa (N) y la hemaglutinina (N). El estudio requiere básicamente una RT-PCR (reacción en cadena de polimerasa, con transcriptasa reversa) ya que se trata de un virus a ARN. Esta información sería invalorable para el monitoreo de mutaciones que pudieran llevar a resistencia al oseltamivir y también para el potencial desarrollo de una vacuna. Desde esta óptica, tal decisión sanitaria debería tener la más alta prioridad. Agradezco al Dr. Juan Garberi, distinguido biólogo molecular argentino, por sus valiosos comentarios motivadores sobre este aspecto de la discusión, y a la Dra Susana Etchegoyen, médica y docente de Farmacología, por su señalamiento sobre la necesidad de una actualización farmacológica independiente sobre el oseltamivir.

Espero que esta información resulte útil.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi


Bs As, julio 7, 2009.

PD: declaro no tener conflictos de interés respecto de este tema.

Análisis molecular y selección terapéutica

No tiene sentido utilizar medicamentos antivirales si el virus ha mutado, haciéndose resistente a ellos. No se ve forma de combatir eficazmente una infección viral endémica (por ejemplo: hepatitis C, HIV) o epidémica (gripe A) sin un adecuado conocimiento de los blancos moleculares que se pretende atacar con fármacos.

Más grave aún: si se compra masivamente uno o diversos antivirales, y luego resultase que la biología molecular del virus exhibe secuencias genéticas codificadoras de alta resistencia a los fármacos adquiridos... ¿quién es responsable?.

La experiencia duramente adquirida con la pandemia de HIV, con la hepatitis B y C crónicas, y periódicamente, con la gripe (A, aviar, asiática, etc) mostró repetidamente que nuestro país opera demasiado pasivamente: simplemente, compra lo que se ha producido en el exterior. Y en general, nuestro país compra sin saber si lo que adquiere tiene razonables chances de ser útil.

Con inversiones muy modestas, sería posible obtener información de epidemiología molecular que permitiría el uso racional y eficiente de las terapias por las que el estado (y los pacientes) erogan sumas cuantiosas. ¿Qué sentido tendría utilizar el fármaco equivocado, si su blanco molecular se hallase ausente, sub-expresado o mutado?
En el ejemplo de la infección por herpesvirus, la ausencia de timidina-quinasa hace inefectivos a una serie de profármacos (aciclovir, valaciclovir, famciclovir). Determinadas mutaciones del genoma del HIV implican alta resistencia a inhibidores de transcriptasa reversa, y otras, a inhibidores de proteasa. ¿Por qué inferir al paciente una toxicidad - y a la comunidad, un gasto - en esquemas terapéuticos que a priori podían ser determinados como ineficaces?

Otra aplicación importante de esta tecnología de diagnóstico molecular es el desarrollo de nuevas vacunas, y la toma de decisión sobre su aplicación a escala nacional.

En los años noventa, vivimos experiencias similares con la vacuna anti-meningococo de origen cubano, en medio de una epidemia. La información molecular tampoco estuvo disponible en tiempo y forma.

Actualmente, importamos pasiva y mansamente las vacunas que el hemisferio Norte nos vende. Qué suerte, verdad? El virus de la gripe siempre "pasa primero por el Norte", y... ellos nos dicen lo que debemos hacer. Seguramente a alguien se le habrá ocurrido que los virus pueden mutar (t de hecho, lo hacen) al migrar. Cada región tiene su epidemiología viral, analizable por métodos moleculares de laboratorio.

Del mismo modo, repetimos en forma acrítica que la vacuna contra HPV cubre "70% de los tipos de virus que causan cáncer de cuello uterino". Cada dosis de esa vacuna sale entre 400 y 900 pesos, y ...¿vamos a tomar decisiones sanitarias sin saber si esos serotipos de HPV se hallan altamente representados en la comunidad? ¡País generoso!

La opinión de expertos en biología molecular señala que los costos de secuenciar fragmentos del genoma viral responsable de una epidemia o endemia serían una mínima fracción de lo que se gasta (muchas veces, sin una base racional) en terapias que quizás eran ineficaces a priori.

Falta un plan nacional de equipamiento y desarrollo profesional en diagnóstico molecular - el cual debería estar integrado con las redes de tratamiento. Esto también es válido para tuberculosis y otras endemias. Invertimos en comprar los medicamentos, pero no los métodos de laboratorio que nos permiten usarlos bien.

Saludos,
Pedro Politi

PD: agradezco al Dr. Juan Garberi la conversación que dio origen a esta entrada en el blog. Suyo es el mérito. Por mi parte, desde la óptica farmacológica, resulta increíble que estas cosas sucedan. O que las soluciones no se implementen, lamentablemente.

Interacción omeprazol - clopidogrel: motivo de inquietud?

Hace unos meses, un análisis retrospectivo sugirió que los pacientes que recibían clopidogrel como antiagregante plaquetario por enfermedad coronaria, en tratamiento simultáneo con el inhibidor de la secreción gástrica de protones, omeprazol, podrían sufrir una reducción del efecto terapéutico del clopidogrel, con mayor frecuencia de eventos adversos coronarios. Este resultado, presentado en un congreso cardiológico en los EEUU, causó un inmediato revuelo.
La base mecanística sería la siguiente: siendo activado el clopidogrel por el sistema microsomal CYP 2C19, que también metaboliza a los inhibidores de la bomba de protones como el omeprazol y otros, se formaría menos metabolito activo de clopidogrel. Al menos, un estudio ex-vivo mostró que la adición de metabolito activo de clopidogrel exógeno restauraba el efecto antiplaquetario resultante de la interacción farmacológica (descartando así otros fenómenos a nivel plaquetario).

Con la perspectiva del (poco) tiempo transcurrido, una búsqueda en la base de datos http://www.pubmed.com/ reveló hoy solamente cuatro (4) trabajos publicados:
el primero, en American Heart J de enero 2009; 157(1):148.e1-5, examinó si esta interacción sería un "efecto de clase", o bien resultaría privativa del omeprazol. Hay miles de millones de dólares anuales en facturación de omeprazol y otros, dependiendo del resultado. Los investigadores (un grupo vienés) utilizaron agregometría plaquetaria y el ensayo de fosforilación proteica inducida por vasodilatadores en 300 pacientes con enfermedad coronaria que iban a ser sometidos a revascularización percutánea (angioplastia y stent coronario) y hallaron ausencia de interferencia o de reducción del efecto antiplaquetario del clopidogrel, en pacientes en que este fármaco era asociado con pantoprazol o con esomeprazol (el enantiómero activo del omeprazol, una mezcla racémica). Sin embargo, un estudio ex-vivo no es suficiente para establecer que todos los pacientes deban "migrar" del omeprazol (actualmente, con muchos genéricos) a los otros productos (el esomeprazol está bajo licencia en USA y Europa, y es en general, más caro, a la vez que resulta intelectivamente complicado aceptar que "el enantiómero no posee las propiedades que sí tiene la mezcla racémica").

El segundo trabajo, en Annals of Pharmacotherapy 2009, de mayo, es un análisis crítico de la literatura, incluyendo resúmenes de comunicaciones a la American Heart Association y a la Soc. of Cardiovascular Angiography, y si bien reconoce que los estudios son retrospectivos, sugiere que el omeprazol parece exhibir la interacción (adversa) más significativa con clopidogrel. Al menos, reclama ensayos prospectivos para zanjar la cuestión.

Una revisión del Int J Clin Pharmacol Ther, de enero 2009, nos recuerda que el sangrado digestivo es una seria complicación de la terapia con clopidogrel, aspirina y otros antiplaquetarios, y que es por eso frecuente que se asocie un fármaco antisecretor (ranitidina) o bien un inhibidor de la bomba de protones. En esta publicación se presenta un análisis retrospectivo de bases de datos clínicas y de farmacia en Alemania, en que se observó aumento (3 x) en la incidencia de infarto de miocardio dentro de los 12 meses de iniciada una terapia con clopidogrel + inhibidor de la bomba de protones. Se trata de una señal de alerta que justifica el urgente inicio de ensayos clínicos prospectivos para clarificar el impacto clínico de esta interacción.

Finalmente, un criterioso editorial de M. Friesen, en Canadian Medical Association Journal (CMAJ) de enero 2009, junto con el trabajo original de Juurlink et al en el mismo número (CMAJ. 2009;180:713–8: un análisis poblacional retrospectivo de la interacción clopidogrel - omeprazol en pacientes con enfermedad coronaria), pone en perspectiva los resultados, y advierte que sería prematuro discontinuar el omeprazol en estos pacientes (por el riesgo de sangrado digestivo) y que datos preliminares sugieren que ni la ranitidina, ni el esomeprazol ni el pantoprazol están completamente libres de interactuar via CYP 2 C19.
El estudio de Juurlink et al tiene el diseño "caso-control", en pacientes de 66 años o más, en un marco de 5 años de observación, en pacientes dados de alta con infarto de miocardio y reinternados dentro de los 90 días siguientes. Sobre más de 13.000 pacientes a quienes se prescribió clopidogrel por infarto agudo de miocardio, identificaron 734 reinternados con similar diagnóstico y 2057 controles. El uso de inhibidores de bomba de protones se asoció con un "odds ratio" de 1.27 para reinfarto. No hubo asociación para exposición previa a inhibidores de bomba.
analysis, pantoprazole, which does not inhibit cytochrome P450 2C19, had no association with readmission for myocardial infarction (adjusted OR 1.02, 95% CI 0.70-1.47). El pantoprazol, con mínimo efecto sobre CYP 2 C 19, no incrementó el riesgo.

Con otra estrategia de búsqueda, aparece un artículo de Ho et al, en JAMA 2009, marzo (301(9):937-44.) : se trata de otro estudio retrospectivo de un centro de veteranos en Colorado, USA.
Sobre 8205 pacientes que tomaban clopidogrel al alta institucional, 63.9% recibieron indicación médica de un inhibidor de la bomba de protones (IBP). Ocurrió reinternación o muerte en 20.8% (n = 615) de los pacientes que tomaban clopidogrel sin IBP versus 29.8% (n = 1561) de los que recibían ambos. En análisis multivariado, el riesgo de muerte o reinternación con clopidogrel + IBP fue un odds ratio de 1.25. Aquí no se discriminó el tipo de IBP.

En este punto, vale preguntar: qué rol juega CYP 2C19 en el metabolismo de los IBP conocidos, y de la ranitidina?
Una publicación de Li et al (del Departamento Médico de Astra Zeneca en Suecia) Drug Metab Disposition 2004 Aug;32(8):821-7, lo aclara, utilizando un panel in vitro de cuatro enzimas P450 : (CYP2C9, 2C19, 2D6, and 3A4), analizando por cromatografía líquida y espectrometría de masa , todos los IBP testeados mostraron inhibición competitiva de la actividad de CYP2C19 , con K(i) de 0.4-1.5 microM para lansoprazol, 2-6 microM para omeprazol, 8 microM para esomeprazol, 14-69 microM para pantoprazol, y 17-21 microM para rabeprazol. Pantoprazole fue inhibidor competitivo tanto de CYP2C9 como de CYP3A4. Todos los IBP fueron pobres inhibidores de CYP2D6. El R-omeprazol fue más activo inhibidor de 2C19 que el enantiómero S (esomeprazol). En otras palabras, hay un efecto de clase (in vitro) en la inhibición de CYP 2C19, pero la demostración de relevancia clínica requiere ensayos clínicos prospectivos.

Sobre la ranitidina, sabemos que es metabolizada por varias CYP: 2C19, 1A2 y 2D6 (Chung W et al. Jpn J Pharmacol 2000 Oct;84(2):213-20), por lo que recomendar que se pase a los pacientes en terapia con clopidogrel + IBP a clopidogrel + ranitidina aparece como prematuro e injustificado. De nuevo, faltan ensayos clínicos prospectivos.
Adicionalmente, un pequeño ensayo sobre 47 voluntarios sanos, todos varones, evaluó la interacción farmacocinética y farmacodinámica entre ranitidina y clopidogrel, y entre ranitidina y prasugrel (un IBP desarrollado por Eli Lilly, y a la espera de aprobación por la FDA). La ranitidina no modificó los parámetros farmacocinéticos del clopidogrel, ni los tests de agregometría plaquetaria (Small D, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24 (8): 2251-7.
Aún así, es muy poca información para una decisión que tendría importantes repercusiones. No sabemos si la ranitidina será tan eficaz como los IBP para prevenir el sangrado y otras complicaciones digestivas asociadas a clopidogrel.


Qué hacemos con esta información? La recomendación de la American Heart Assoc. fue no cambiar nada hasta tener evidencia firme. Una posibilidad es preferir pantoprazol, pero... con sólo un ensayo caso-control como "evidencia". Parece insuficiente aval. En la Argentina, el pantoprazol no es mucho más caro que el omeprazol de venta bajo receta.
No tenemos evidencia firme que avale usar ranitidina en términos de protección gastroduodenal.
Mucha ansiedad, pero tenemos que esperar.

Saludos,
Pedro Politi

Conflictos de interés en Medicina

Al presenciar una conferencia, al leer un texto o artículo de revisión o de investigación original, tendemos a recibir de buena fe las afirmaciones, conclusiones y recomendaciones que emanan de estas fuentes. ¿Deberíamos repensar esta posición? Quizás sí, y por cierto, no deberíamos abandonar una saludable actitud de análisis crítico.

No se trata solamente de "mostrar los datos", exponer los resultados al análisis y a las preguntas. Se trata de averiguar "desde dónde" se proclama cada afirmación. No es infrecuente que médicos asesores de la industria farmacéutica ocupen un rol como prestigiosos docentes o investigadores. Y a priori, no hay nada incorrecto en que ellos den conferencias, presenten sus resultados, opinen y recomienden abordajes diagnóstico-terapéuticos. Sin embargo, el público tiene el derecho de saber quién le está comunicando un contenido, más aún si esto busca modificar el patrón de práctica profesional de la audiencia. Si el conferencista es director médico de un laboratorio farmacéutico, además de profesor, ¿por qué motivo querría ocultar su doble afiliación?. Nada mejor que la transparencia. Si el investigador que presenta sus resultados en un congreso ha recibido fondos para financiar ése u otro proyecto, ¿por qué motivo podría rehusarse a revelar el origen público o privado de ese financiamiento?

Sólo queda un motivo para justificar que no se transparente claramente lo antedicho: porque de ese modo, "se quebraría el encanto". El profesor ya no sería el individuo que educa a jóvenes estudiantes en el arte de curar, sino el director del departamento médico del laboratorio X, y por tanto, sus afirmaciones pasarían por una doble criba intelectual (espero). Nada ilegal y nada turbio hay en trabajar en un laboratorio farmacéutico, y por lo mismo, ningún motivo para ocultarlo o soslayarlo. Especialmente en la docencia universitaria, en las presentaciones ante colegas y ante la comunidad, en público, y con el fin de marcar una influencia o impacto en la percepción o abordaje de un tema.

No es común que una universidad tenga (en la Argentina) una política de declaración de conflictos de interés para sus profesores. Al menos, doy fe que la Facultad de Medicina de la UBA no tiene esa política, o si la tiene, no la ha comunicado a sus profesiores.

Tampoco es común que en un congreso o reunión médica se exija a los expositores una declaración de conflictos de interés. La Sociedad Argentina de Medicina Interna General (SAMIG; www.samig.org.ar) tiene tal política, y la Sociedad Argentina de Diabetes requirió al menos una vez tal tipo de declaración, si no recuerdo mal. Pero no es la regla.

En los EEUU, y en algunos países europeos, casi toda presentación de un poster o comunicación a un congreso de una especialidad médica tiene el requisito de la declaración de conflictos de interés. No puedo generalizar sobre cuán intensamente se monitorea el cumplimiento de esta pauta, pero al menos existe.

Me pregunto: ¿quiénes están formando a los futuros médicos? Quién lo sabe? Todos tenemos algún sesgo. Lo declaramos?

Sería estupendo contar con comentarios y opiniones de los lectores.

Cordialmente,
Pedro Politi

Tests farmacogenéticos: identificando pacientes en alto riesgo de toxicidad

Ya no hay excusas: la gran mayoría de los tests farmacogenéticos que permitirían detectar pacientes portadores de polimorfismos determinantes de alto riesgo de toxicidad grave por diversos fármacos ya han sido incorporados a los prospectos de los respectivos medicamentos.

Recordemos burlonamente el concepto: "llámase prospecto a ese papel que los médicos ignoramos, y que leen con atención al detalle los pacientes... y sus abogados".

Verdaderamente es penoso tener que recurrir al temor al litigio legal para lograr que los médicos nos ocupemos de mejorar nuestra práctica profesional, pero si no queda otra alternativa...

Ahora, por la vía racional: los tests farmacogenómicos disponibles permiten identificar - mediante una extracción de sangre, y más raramente, mediante una muestra de tejido de órgano sólido obtenido por biopsia - polimorfismos genéticos validados como responsables del riesgo elevado de toxicidad grave o letal por ciertos medicamentos. Estos polimorfismos pueden ser mutaciones, o bien "indels" - inserciones o deleciones de bases. Las modernas técnicas de amplificación de ácidos nucleicos, acopladas con métodos de análisis rápido de la secuencia (por ejemplo, electroforesis capilar) permiten tener resultados en unos pocos días.

Entre los tests disponibles se hallan los que se vinculan con la eficacia de la anticoagulación oral (vitamina K oxidoreductasa), con el uso del inmunosupresor y citotóxico, mercaptopurina (MGMT o metilguanina-metiltransferasa), con diversos antimetabolitos, tales como fluorouracilo y capecitabina (DPD o dehidro-piridín-dehidrogenasa) y además, con metotrexato (metilen-tetrahidrofolato reductasa), y con el citotóxico irinotecan (UGT 1 A 1 o glucuroniltransferasa).

Otros tests evalúan polimorfismos en genes de CYP, las subfamilias de enzimas microsomales citocromo-P450, tales como 2 D 6 (metabolizadoras de codeína, fluoxetina y otros antidepresivos relacionados, varios beta-bloqueantes y otros), 3A4 (metabolizadora de una amplia variedad de fármacos: antifúngicos azólicos como el itraconazol, antibióticos macrólidos como la eritromicina y la claritromicina; narcóticos como la metadona y la morfina; inhibidores de proteasa, estatinas y casi el 50% de los medicamentos de metabolismo microsomal definido).

Algunos tests cuya disponibilidad se espera aumente y mejore en el mediano plazo son los que detectan la presencia o ausencia del "blanco" molecular (diana, para los hispanohablantes) - y permiten decidir sobre la conveniencia o no de utilizar un fármaco dirigido contra esa estructura molecular, y muy importante, decidir sobre el financiamiento y cobertura del mismo - y también los que detectan polimorfismos en moléculas transportadoras de membrana, o enzimas detoxificadoras, o elementos de la cascada de señalización celular (como por ej, la tirosina-quinasa acoplada a receptor a factor de crecimiento epidérmico, o la tirosina-quinasa de fusión generada en la leucemia mieloide crónica), o a mecanismos de reparación del daño del ADN o de mitigación del daño por radicales libres (ej, glucosa-6-fosfato-dehidrogenasa, G6PD, deficiente en individuos proclives a presentar metahemoglobinemia o hemólisis con sulfonas).

Es difícil argumentar que el costo de los tests es elevado como motivo para no solicitarlos: no cuestan más que una resonancia magnética con contraste intravenoso. Los resultados valen para toda la vida del individuo, y permiten modificar el curso de acción: evitar un fármaco, aumentar las medidas de protección, modificar la posología, etc.

Y mantener a los abogados a prudente distancia de la práctica profesional.

Cordialmente,
Pedro Politi