¿"Piezas intercambiables"?
Créditos de la imagen: Natalia Garibaldi (gracias, Natalia!)
Esta es una breve reflexión sobre un artículo previamente publicado en http://www.cancerteam.com.ar/poli081.html
La reorganización del sistema de autorización de medicamentos en la Argentina tuvo lugar en 1992 en base a dos decretos presidenciales (nros 150 y 1490) que modificaron una parte de la ley nacional de medicamentos (ley 16.463 de 1964, o "ley Oñativia" en homenaje a su impulsor, un médico endocrinólogo salteño, luego Ministro de Salud). El decreto 150/92 fijó nuevas condiciones para la autorización de comercialización de medicamentos, y el decreto posterior, una vez "marcada la cancha", dio origen a la ANMAT.
Lamentablemente, la expectativa de armar una agencia regulatoria de medicamentos de alcance nacional, "a imagen y semejanza de la FDA" continúa como una asignatura pendiente, y una amarga deuda para con la sociedad.
En efecto, las regulaciones estadounidenses (y las europeas, con algunas diferencias menores de criterio) requieren que el concepto de "medicamento genérico" implique, a los fines prácticos para pacientes y médicos, nada menos que "piezas intercambiables" en que (idealmente) las únicas diferencias fuesen la marca y el precio. Debería haber igual eficacia y seguridad, pero... ¿cómo garantizar esto sin extensos, prolongados, costosos y éticamente cuestionables ensayos comparativos? La solución la proveyó la ciencia farmacológica: si el principio activo es exactamente el mismo, y si la dosis y forma farmacéutica son las mismas, la mayor fuente de variabilidad en eficacia y seguridad del fármaco (más allá de la variabilidad individual) estaría dada por la velocidad y extensión (curva concentración x tiempo) del principio activo en la sangre sistémica (en otras palabras, la biodisponibilidad) evaluada comparativamente entre el producto original (de referencia) y el candidato a genérico. En otras palabras: ambas formulaciones, original y genérico, deben generar curvas aproximadamente similares en la sangre de voluntarios, en estudios comparativos (bioequivalencia).
Ahora bien, la principal fuente de variabilidad en biodisponibilidad se vincula con el proceso farmacotécnico de producción en planta (el proceso de producción de, digamos, el comprimido: qué excipientes, qué elementos higroscópicos que favorezcan la dispersión inicial, qué estabilizadores de pH, qué método de compresión del polvillo, qué cubierta, etc). De ahí que el "test de disolución in vitro" (en un medio artificial de laboratorio) sea un elemento que guía el desarrollo de la formulación óptimamente equivalente (para un candidato a genérico).
Como explico en el artículo citado en el link, en la Argentina hay una multitud de "similares" (en buen romance, "copias") cuya bioequivalencia con el original jamás fue evaluada - a pesar de devaneos de ex-ministros afirmando lo contrario. Este tema se transformó en un campo de batalla; que cuál sería el fármaco de referencia: el primer producto registrado en el mundo (generalmente, en el exterior) o el primero registrado en la Argentina (generalmente, una "copia" aprobada antes que el original - y no preguntemos más. ANMAT, sin poder político, con escasa vocación para regular, y sin apoyo para resistir presiones, cedió. El estado actual es desolador: de las casi 20.000 especialidades medicinales autorizadas (estimación personal), sólo "un puñado" de productos se sometió a tests de bioequivalencia. El resto representa una gran incógnita, en la que se encuentran muchos de los "líderes de mercado".
En algunos casos, la evidencia clínica internacional muestra que una mala biodisponibilidad de, por ej, un anti-retroviral, implica menor probabilidad de negativizar la carga viral y peor resultado clínico. Nada menor. Esto fue "resuelto" en parte por un entonces ministro: pasó una resolución por la cual se auto-eximía de requerir bioequivalencia a los medicamentos que un Programa Nacional a su cargo compraba y compra por licitación. O sea: no le importaba si esos fármacos "se absorbían bien o no", en buen romance. Importó más cerrar el trato económico - las licitaciones, y el préstamo internacional para pagarlas.
Otra perla: la disposición ANMAT 3311/2001 impuso un plazo de un año a los laboratorios para realizar estudios de bioequivalencia de los fármacos anti-retrovirales de entonces. Vencido el plazo, muy pocos laboratorios habían cumplido. Qué hizo ANMAT? Con valor y energía... extendió los plazos (disposición 1277/2002). Fue complicado, entonces, tomar una decisión al vencimiento de esta extensión, con muchísimos fármacos sin testear. Sugieran los lectores el final de esta historia.
No todos los productos requieren test de bioequivalencia: si se administran por vía intravenosa, asumimos que se los entrega 100% a la circulación sistémica. Otros son tan altamente solubles, y se sabe que hay una excelente correlación entre disolución in vitro y bioequivalencia en humanos (porque se realizaron los estudios en humanos!). Y otros, como las sales orales de hierro, están sujetos a estricta regulación fisiológica para su absorción - por lo que la biodisponibilidad final depende del nivel de deficiencia o no de hierro del paciente individual. Por lo tanto, quedan excluidos del requerimiento de bioequivalencia.
Pero... los "originales"... tienen estudios de bioequivalencia? Con quién? Sucede que la FDA requiere que al cambiar de lugar la planta productora, se revise la bioequivalencia, entre otros temas. O sea... imaginen.
Vivimos en un país de "copias nunca testeadas" y de "originales nunca testeados". Un Halloween terapéutico.
Como siempre, los comentarios, críticas, correcciones, etc, son bienvenidos.
Cordialmente,
Dr. Pedro Politi
Notas:
Acceso al texto del decreto 150/92: http://infoleg.gov.ar/infolegInternet/verNorma.do?id=8196
Acceso al texto del decreto 1490/92: http://www.infoleg.gov.ar/infolegInternet/verNorma.do?id=9909
Texto disposición ANMAT 3311/2001: http://www.infoleg.gov.ar/infolegInternet/verNorma.do?id=67558
Texto disposición ANMAT 1277/2002: http://www.puntoprofesional.com.ar/P/0480/ANMAT_1277-02.HTM
La reorganización del sistema de autorización de medicamentos en la Argentina tuvo lugar en 1992 en base a dos decretos presidenciales (nros 150 y 1490) que modificaron una parte de la ley nacional de medicamentos (ley 16.463 de 1964, o "ley Oñativia" en homenaje a su impulsor, un médico endocrinólogo salteño, luego Ministro de Salud). El decreto 150/92 fijó nuevas condiciones para la autorización de comercialización de medicamentos, y el decreto posterior, una vez "marcada la cancha", dio origen a la ANMAT.
Lamentablemente, la expectativa de armar una agencia regulatoria de medicamentos de alcance nacional, "a imagen y semejanza de la FDA" continúa como una asignatura pendiente, y una amarga deuda para con la sociedad.
En efecto, las regulaciones estadounidenses (y las europeas, con algunas diferencias menores de criterio) requieren que el concepto de "medicamento genérico" implique, a los fines prácticos para pacientes y médicos, nada menos que "piezas intercambiables" en que (idealmente) las únicas diferencias fuesen la marca y el precio. Debería haber igual eficacia y seguridad, pero... ¿cómo garantizar esto sin extensos, prolongados, costosos y éticamente cuestionables ensayos comparativos? La solución la proveyó la ciencia farmacológica: si el principio activo es exactamente el mismo, y si la dosis y forma farmacéutica son las mismas, la mayor fuente de variabilidad en eficacia y seguridad del fármaco (más allá de la variabilidad individual) estaría dada por la velocidad y extensión (curva concentración x tiempo) del principio activo en la sangre sistémica (en otras palabras, la biodisponibilidad) evaluada comparativamente entre el producto original (de referencia) y el candidato a genérico. En otras palabras: ambas formulaciones, original y genérico, deben generar curvas aproximadamente similares en la sangre de voluntarios, en estudios comparativos (bioequivalencia).
Ahora bien, la principal fuente de variabilidad en biodisponibilidad se vincula con el proceso farmacotécnico de producción en planta (el proceso de producción de, digamos, el comprimido: qué excipientes, qué elementos higroscópicos que favorezcan la dispersión inicial, qué estabilizadores de pH, qué método de compresión del polvillo, qué cubierta, etc). De ahí que el "test de disolución in vitro" (en un medio artificial de laboratorio) sea un elemento que guía el desarrollo de la formulación óptimamente equivalente (para un candidato a genérico).
Como explico en el artículo citado en el link, en la Argentina hay una multitud de "similares" (en buen romance, "copias") cuya bioequivalencia con el original jamás fue evaluada - a pesar de devaneos de ex-ministros afirmando lo contrario. Este tema se transformó en un campo de batalla; que cuál sería el fármaco de referencia: el primer producto registrado en el mundo (generalmente, en el exterior) o el primero registrado en la Argentina (generalmente, una "copia" aprobada antes que el original - y no preguntemos más. ANMAT, sin poder político, con escasa vocación para regular, y sin apoyo para resistir presiones, cedió. El estado actual es desolador: de las casi 20.000 especialidades medicinales autorizadas (estimación personal), sólo "un puñado" de productos se sometió a tests de bioequivalencia. El resto representa una gran incógnita, en la que se encuentran muchos de los "líderes de mercado".
En algunos casos, la evidencia clínica internacional muestra que una mala biodisponibilidad de, por ej, un anti-retroviral, implica menor probabilidad de negativizar la carga viral y peor resultado clínico. Nada menor. Esto fue "resuelto" en parte por un entonces ministro: pasó una resolución por la cual se auto-eximía de requerir bioequivalencia a los medicamentos que un Programa Nacional a su cargo compraba y compra por licitación. O sea: no le importaba si esos fármacos "se absorbían bien o no", en buen romance. Importó más cerrar el trato económico - las licitaciones, y el préstamo internacional para pagarlas.
Otra perla: la disposición ANMAT 3311/2001 impuso un plazo de un año a los laboratorios para realizar estudios de bioequivalencia de los fármacos anti-retrovirales de entonces. Vencido el plazo, muy pocos laboratorios habían cumplido. Qué hizo ANMAT? Con valor y energía... extendió los plazos (disposición 1277/2002). Fue complicado, entonces, tomar una decisión al vencimiento de esta extensión, con muchísimos fármacos sin testear. Sugieran los lectores el final de esta historia.
No todos los productos requieren test de bioequivalencia: si se administran por vía intravenosa, asumimos que se los entrega 100% a la circulación sistémica. Otros son tan altamente solubles, y se sabe que hay una excelente correlación entre disolución in vitro y bioequivalencia en humanos (porque se realizaron los estudios en humanos!). Y otros, como las sales orales de hierro, están sujetos a estricta regulación fisiológica para su absorción - por lo que la biodisponibilidad final depende del nivel de deficiencia o no de hierro del paciente individual. Por lo tanto, quedan excluidos del requerimiento de bioequivalencia.
Pero... los "originales"... tienen estudios de bioequivalencia? Con quién? Sucede que la FDA requiere que al cambiar de lugar la planta productora, se revise la bioequivalencia, entre otros temas. O sea... imaginen.
Vivimos en un país de "copias nunca testeadas" y de "originales nunca testeados". Un Halloween terapéutico.
Como siempre, los comentarios, críticas, correcciones, etc, son bienvenidos.
Cordialmente,
Dr. Pedro Politi
Notas:
Acceso al texto del decreto 150/92: http://infoleg.gov.ar/infolegInternet/verNorma.do?id=8196
Acceso al texto del decreto 1490/92: http://www.infoleg.gov.ar/infolegInternet/verNorma.do?id=9909
Texto disposición ANMAT 3311/2001: http://www.infoleg.gov.ar/infolegInternet/verNorma.do?id=67558
Texto disposición ANMAT 1277/2002: http://www.puntoprofesional.com.ar/P/0480/ANMAT_1277-02.HTM
