Aerosoles de efecto prolongado en asma y EPOC

El énfasis progresivo en la terapia inhalatoria (y de combinación de fármacos) para el manejo a largo plazo en asma y en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) fue reflejado, entre otros importantes temas actuales, en el curso "Avances en Farmacología Respiratoria", como parte de las actividades del 37o Congreso de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria, realizado en Mar del Plata a comienzos de este mes de octubre. Este curso fue coordinado por el Dr. Carlos Elías, Profesor de Farmacología de la Universidad Nacional de Cuyo (Mendoza), con escasa colaboración de mi parte. El cronograma completo de las actividades científicas del Congreso:
http://www.aamr.org.ar/archivos/37_congreso/programa_37congreso.pdf
Espero poder publicar comentarios sobre otras importantes ponencias de este curso, en breve.

El Dr. Ricardo del Olmo se refirió a agonistas beta-adrenérgicos de larga duración (LABA, por su sigla en inglés) en evaluación clínica avanzada para la terapia inhalatoria en asma y EPOC. Se refirió, entre las moléculas que consideró prometedoras, al indacaterol, el cual tendría actividad broncodilatadora por 24 hs luego de una única dosis (a diferencia de 12 hs para formoterol y salmeterol). Destacó que la metodología de ensayo, versus placebo, requirió evaluaciones espirométricas estandardizadas seriadas, siendo requisito para aceptar las 24 hs de duración de efecto, documentar la ausencia de cambio significativo entre los resultados a las 23.00 y 23.45 horas post-dosis inhalatoria del compuesto estudiado. El indacaterol tiene una ventaja adicional en su relativamente rápido inicio de efecto broncodilatador. En estudios aleatorizados de 52 semanas de duración, fue equieficaz con salmeterol y formoterol, y no se asoció con cambios en la duración del intervalo QTc del ECG, ni cambios en la kalemia. Naturalmente, la seguridad de un nuevo fármaco requiere más estudios, pero éstos son los datos actuales.

Otro compuesto denominado BI 1744 también se halla en evaluación clínica en ensayos aleatorizados, con características en principio similares a las del indacaterol.

El Dr. Del Olmo mencionó que un área de activa investigación es la triple combinación de anticolinérgico, LABA y corticoide, todo en una sola formulación, inhalatoria, cada 24 hs.
Recordó también que los agonistas beta-adrenérgicos han sido motivo de cuestionamientos en su seguridad, en particular respecto de su impacto en la mortalidad en asma (ensayo SMART, publicado en Chest hace unos años). Señaló además que hasta 70% de los pacientes con EPOC mejoran su performance respiratoria con LABA en tratamiento a largo plazo, a pesar de no mostrar cambios agudos en la espirometría cuando se inhalan broncodilatadores. En esta patología hay temas importantes de seguridad, tales como el riesgo de QTc prolongado y de arritmia auricular.

La Dra Ana María Stok (Univ de Tucumán) presentó ensayos clínicos aleatorizados con antimuscarínicos inhalatorios de acción prolongada (LAMA, por su sigla en inglés), incluyendo al aclidinio y al compuesto GSK 233 705. Se refirió también al tiotropio, producto comercialmente disponible, y a ensayos aleatorizados con este fármaco, en diseño "add-on" (es decir, en los que se adiciona medicamento experimental o placebo a una combinación que el paciente venga recibiendo previamente, o a una combinación estandardizada que se titula en un período de "run in" en el ensayo clínico, previo a la aleatorización). Pasó revista a ensayos aleatorizados con tiotropio en EPOC, subrayando los beneficios: reducción de exacerbaciones agudas, hospitalización, y 16% de reducción relativa de riesgo (RRR) versus placebo. Subrayó el potencial de beneficio con la terapia en pacientes con EPOC precoz, recordando que la tasa anualizada de declinación del FEV1 es mayor en los primeros años de la enfermedad. Coincidió con el Dr. Del Olmo en la tendencia a terapia de efecto prolongado, en combinación, en una sola formulación inhalatoria.

Como no puede ser de otro modo, la respuesta final provendrá de adecuados ensayos clínicos aleatorizados.

Saludos cordiales,
Dr. Pedro Politi

¿Qué mapa para atravesar la "selva terapéutica"?

Son decenas de miles las "especialidades medicinales" aprobadas para su comercialización en la Argentina y en otros países. No todas son útiles, ni avaladas por evidencia sólida, ni seguras. Algunos envases contienen una dosis total cuya ingestión en forma aguda causaría internación en terapia intensiva, con serio peligro de muerte. Dos de los fármacos responsables del "top ten" de las muertes tóxicas infantiles son... de venta libre. Y se expenden - libremente - sin prospecto.

Por otra parte, aún dejando atrás los medicamentos de venta libre, ¿qué debe hacer un/a médico/a joven (o no tanto) para navegar a través de la "selva terapéutica"?
Son ensordecedores los gritos del marketing farmacéutico, y sus cantos de sirena resultan melosos, pero golpean en las humanas debilidades. ¿Cómo resistir? Más aún... ¿por qué resistir?

Integridad, profesionalismo, compromiso, no son palabras vacías. Pero debemos mostrar a las jóvenes generaciones de médicos/as que es posible vivir sin resignar los valores, y sin dejarse llevar "lana contra lana, y con la cabeza gacha" (Ortega y Gasset).

El espectáculo de muchos congresos médicos lo dice todo: un festival de ostentación, prebendas, y "almuerzos gratis"... pagado por los pacientes: los jubilados, los pobres, todos. Se carga a la cuenta.

Supongamos por un momento que el/la joven profesional busca lo mejor para su paciente. Hay un problema: decenas de fármacos compiten por su atención. ¿Podrá tener el tiempo para una decisión ponderada, racional, basada en evidencia?

Elegir un mentor clínico (o quirúrgico), una figura respetable por su integridad y su capacidad profesional es un importante primer paso. Comprometerse a dedicar unas horas diarias a la lectura y reflexión sobre los problemas médicos (y quizás otros) de los pacientes es el segundo paso. Y decidir una jerarquía de prioridades.

Luego, una vez confirmado el diagnóstico (importante desafío), consideremos: cuán efectivo es el producto que pensamos usar? "¿Le ganó a alguien?" (ensayo de fase III). El perfil de efectos adversos es aceptable, de cara al beneficio esperado y al riesgo de no tratar o retrasar el tratamiento? (esto nos aleja del encarnizamiento terapéutico).

Una vez elegido el fármaco candidato... ¿es un producto reconocido o "me fui por las ramas"? Se metaboliza por el hígado o es excretado en forma activa en la orina? Tiene interacciones farmacológicas relevantes? Finalmente, los temas vinculados con costos, accesibilidad y cobertura. Cuánto le costará al paciente? Hay descuentos, por ejemplo, via programa de tratamientos crónicos? Hay indicación del PMO de cobertura 100%. También debemos asesorar al paciente sobre sus derechos.

Vamos, hay que decirlo claro: si no seguimos las voces de la industria farmacéutica ... "viajaremos a menos congresos" (o a ninguno, por un tiempo, caramba, ¡que no se cae el mundo! ¿no era que la revolución de Internet hacía innecesario viajar para actualizarse?).

Podemos construir una Medicina de la que nos sintamos orgullosos. La "donación" de una computadora al servicio queda pagada decenas de veces si usamos los fármacos más costo-efectivos.

También debemos recordar que "lo cortés no quita lo valiente". Queremos un honorario profesional, por un trabajo profesional. Como debe ser. Como no suele ser, pero tendremos que luchar para que sea.

Entiendo... los políticos y funcionarios - en su vasta mayoría - están en otra sintonía. No es nuestro problema. Todos sabemos que los recursos están - malgastándose en otro lado. ¡Que aparezcan los recursos!

Queremos mirar al espejo y reconocernos. No queremos encontrarnos vacíos, habiendo traicionado, y "muy lejos de casa". Se puede!

Saludos cordiales,
Pedro Politi

Nomenclatura de anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales son una categoría de fármacos (agentes biológicos, más precisamente) en rápida expansión. A fin de ordenar aspectos de nomenclatura, se adoptaron las siguientes convenciones:

- sufijo "-momab" para un anticuerpo de origen murino, y estructura primaria de IgG murina. Ejemplo: munomomab, anticuerpo inmunosupresor, anti-CD3.

- sufijo "-ximab" para un anticuerpo monoclonal que promueve dimerización de su receptor y retiene componentes de estructura primaria murina. Ejemplo: rituximab, anticuerpo anti-CD20, utilizado como inmunomodulador (en artritis reumatoidea) o como antitumoral (en linfoma no-Hodgkin, folicular). También, cetuximab, anticuerpo anti-HER-1 (anti-EGFR) e infliximab, anticuerpo anti-TNFalfa.

- sufijo "zumab" para un anticuerpo de estructura primaria "humanizada", es decir, con mayoría de componentes típicos de la estructura de la IgG humana. Ejemplo: trastuzumab, anticuerpo anti-HER-2.

- sufijo "mumab" para un anticuerpo de estructura primaria similar a la humana. Ejemplo: figitumumab, anticuerpo monoclonal experimental, de secuencia humana, dirigido contra IGF-R.

A estos sufijos puede anteponerse la sílaba "ci" cuando los efectos son considerados primariamente vasculares o cardiovasculares. Por ejemplo: bevacizumab, anticuerpo anti-VEGF, antiangiogénico, de estructura primaria "humanizada", además.

La sílaba "li" se antepone al sufijo correspondiente, cuando el anticuerpo monoclonal actúa sobre linfocitos u otras células inmunocompetentes. Ejemplos: adalimumab, natalizumab, utilizados como inmunomoduladores, y daclizumab, como inmunosupresor en trasplante de órgano sólido.

El sufijo "-rcept" define a un "receptor soluble", una especie de señuelo o "trampa" utilizada para secuestrar un ligando circulante o libre. Ejemplo: etanercept, proteína de fusión que combina un receptor soluble al TNFalfa, y una IgG1 de origen murino.

No hay ninguna pretensión más allá de clarificar la nomenclatura, con la esperanza de facilitar el recuerdo de la denominación de estos agentes biológicos.

Un especial agradecimiento al Prof. Dr. Alex Adjei, Director del Programa de Investigación en Cáncer de Pulmón del Roswell Park Memorial Institute, Buffalo, N. York, quien gentilmente clarificó estos puntos en la III Conferencia Interamericana de Oncología, hace una semana, en Buenos Aires.

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

Formación de nuevas generaciones de médicos

Siempre los/las hubo. Pero en algunos tiempos, los/las extrañamos un poco más. Se trata de los futuros médicos y médicas, en cuya formación profesional se invierte tan poco y tan mal - en general. Las presiones que soportan los estudiantes de Medicina de la UBA han aumentado en años recientes, por varios mecanismos:

1. la inserción del CBC (sobre cuyas ventajas y limitaciones convendría debatir en forma pública, ya que insume un buen porcentaje del presupuesto universitario)

2. el agregado del Internado Anual Rotatorio (IAR), una experiencia pergeñada en forma no-profesional, chapuceramente, sin objetivos, programas, evaluación ni presupuesto por muchos de sus años iniciales,

3. la progresiva acumulación de "elementos curriculares" que no conducen al desarrollo de un pensamiento crítico e independiente, ni entrenan en el análisis riguroso del "océano" de bibliografía biomédica.

4. la "devaluación" y "dilución" de materias troncales (Semiología) como parte de un mecanismo compensatorio por la inclusión de los "elementos curriculares" aludidos en el punto 3.

5. la omisión (será deliberada?) de instancias formativas en bioestadística, epistemología, análisis crítico de ensayos clínicos y de la literatura biomédica, así como la actual orientación de Salud Pública (reflejo de la situación política, orientada a la privatización acrítica y a la promoción del consumo de medicamentos como sustituto del concepto de Salud ligado a condiciones dignas de vida).

6. la completa ausencia de planificación en las actividades pautadas (exámenes, seminarios, trabajos prácticos) para las materias que se cursan simultáneamente según el programa: las superposiciones de fechas de examen están a la orden del día.

Sin embargo, entre los escombros, viene surgiendo una "cosecha" de estudiantes que llenan de orgullo a sus docentes, por su integridad, su dedicación y sus ideales.

Hay una generación (la nuestra) que no logró (no logramos) plasmar una contribución sustantiva a la sociedad, en términos de colaborar en la formación de una sociedad más justa, no-excluyente, orientada a valores y a una integridad fundamental.

Pero los de mi generación no desesperamos: tenemos a la vista una gran esperanza en los jóvenes colegas y en los futuros colegas. No se dejan embaucar por los cantos de sirena de la industria farmacéutica, ni de otros grupos de poder, ni por la cínica política del Estado, que busca el desmantelamiento de la Salud pública desde hace décadas. Se preparan a conciencia, con la mirada en el mejor interés de sus pacientes.

Estos jóvenes son la promesa y el futuro. Y nos ponemos a su disposición, encantados: "en este país, está todo por hacerse".

Cordialmente,

Dr. Pedro Politi

Publicidad engañosa sobre medicamentos

Nada nuevo bajo el sol, aparentemente. Hoy, una publicidad por radio afirmaba que "Aspirineta evita uno de cada tres infartos, ante factores de riesgo". ¿Cómo?

Hay más: http://sitemarca.wordpress.com/2009/06/08/youngrubicam-presento-“subjetiva”-un-nuevo-comercial-para-aspirinetas/

Sin embargo, el tema no es nuevo: en el año 2006 también hubo publicidad engañosa de este producto, según se lee en: http://ads-publicidad.blogspot.com/2006/11/multaran-bayer-por-su-anuncio-de.html

Analicemos: el primer link, titulado "Subjetiva", muestra una mujer fumadora. Qué evidencia apoya el uso de mini-dosis de aspirina en mujeres, para la prevención primaria del infarto de miocardio?

Un reciente meta-análisis, preparado para la U.S. Preventive Services Task Force concluyó que la aspirina no redujo la mortalidad cardiovascular ni la mortalidad total, en el contexto de prevención primaria, ni en varones ni en mujeres (Wolff T, Miller T, Ko S. Annals Intern Med 2009 Mar 17;150(6):405-10). Adicionalmente, si bien los varones experimentaron menos infartos de miocardio, las mujeres tratadas con aspirina no redujeron significativamente tal complicación (como se ve corroborado en un ensayo sobre casi 40.000 mujeres, seguidas por 10 años: Ridker PM et al. N Engl J Med 2005; 352: 1293-1304; link: http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/13/1293 ). La inclusión de una mujer en la publicidad es, por tanto, una táctica publicitaria engañosa, y la edad de la inocencia ya pasó hace tiempo.

Y qué hay de la toxicidad?

En las mujeres incluidas en el ensayo de Ridker et al, el riesgo relativo de presentar sangrado que requiriese transfusión fue de 1.40 para quienes recibieron aspirina, respecto del grupo placebo (un incremento del 40%).

El meta-análisis de Wolff et al señala que los varones que reciben la mini-dosis de aspirina para prevención primaria del infarto de miocardio presentan un riesgo incrementado de sangrado severo, especialmente gastrointestinal e intracraneano.

El médico debería ponderar muy cuidadosamente el balance entre riesgos y beneficios, antes de decidir si recomendar o no aspirina como prevención primaria del infarto de miocardio, aún en pacientes con factores de riesgo (tabaquismo, hipertensión, diabetes).

A propósito, un meta-análisis comparó el balance riesgo/ beneficio de aspirina en prevención primaria cardiovascular en nueve ensayos aleatorizados, y concluyó que no habría diferencia sustancial en resultados entre diabéticos y no-diabéticos, (Calvin AD et al. Diabetes Care 2009 Sep 9. [Epub ahead of print] ).

Otro meta-análisis publicado este año, sobre 95.000 pacientes de riesgo intermedio-bajo, y 17.000 pacientes de riesgo intermedio-alto, enrolados en ensayos de prevención primaria con aspirina, concluyó que la aspirina en mini-dosis se asoció con una reducción proporcional de riesgo de eventos vasculares serios del 12% - 0.51% anual vs 0.57% anual - con una reducción de casi 20% en el riesgo proporcional de infarto de miocardio no fatal - 0.18% anual vs 0.23% anual, sin modificar significativamente la mortalidad de causa vascular ni el riesgo de accidente vascular cerebral o stroke, salvo un aumento de stroke hemorrágico (ATT; Antithrombotic Trialists´Collaboration; Lancet 2009May 30;373(9678):1849-60). El riesgo de sangrado mayor, primariamente gastrointestinal, fue de 0.10% anual con aspirina versus 0.07% anual con placebo (p<0.0001).

Esto contrasta marcadamente con los datos en prevención secundaria, en que el uso de aspirina reduce en aproximadamente 20% el riesgo de stroke, y en otro tanto el riesgo de infarto de miocardio (re-infarto): 4.3%vs 5.3% anual.

En resumen, para el médico atento, se trata de balancear cuántos eventos cardivasculares se evitarían versus cuántos sangrados graves se causan. En prevención secundaria, el balance resulta en general favorable a la indicación de aspirina. En prevención primaria, dado el bajo riesgo anual, la incidencia de complicaciones graves (sangrado gastrointestinal o cerebral) exige una cuidadosa ponderación médica. Resulta por lo menos irresponsable utilizar publicidad masiva para alentar al público a consumir fármacos (prohibido por artículo 19 de la ley 16.463; ley de Medicamentos).

Por lo tanto, la pregunta es: ¿Qué sanción ejemplar aplicará la ANMAT a la empresa Bayer, siendo que no es la primera vez que incurre en publicidad masiva engañosa sobre la aspirina?

Funcionarios de ANMAT: estamos esperando.

Atentamente,

Dr. Pedro Politi

Debate entre estudiantes de Medicina, UBA

Casi no recuerdo una experiencia similar, por lo menos, por los últimos... 30 años, mínimo: unos trescientos estudiantes de la Facultad de Medicina de la UBA se reunieron en el Aula Magna, un viernes por la tarde, para debatir sobre política de su carrera, en particular, para examinar las plataformas electorales de cinco grupos que aspiran a llevar delegados al Consejo Directivo, el órgano de gobierno democrático de la Facultad.

Afuera, un día de sol espléndido. ¡Fantástico! - pensé - El debate no se suspende por buen tiempo.

La convocatoria provino de un grupo de estudiantes, que se declararon independientes y que dijeron no participar de ninguno de los grupos políticos en competición.

El debate se frustró, ya que simultáneamente, el Consejo Directivo en funciones decidió realizar una reunión de emergencia, para tratar una modificación al mecanismo eleccionario - a cuatro días del inicio de las elecciones - en función de una medida cautelar ("recurso de amparo") presentado por uno de los grupos, con la intención de bloquear precisamente esos cambios. Tres de las cinco agrupaciones estudiantiles presentes decidieron levantar el debate, para asistir a la reunión del Consejo. Y se frustró el debate. No alcanzaron más de 300 voluntades para generar un respeto, una mínima consideración por el interés despertado.

El culebrón continuó en el Consejo, con forcejeos, insultos y amenazas entre los bandos, o más bien, hacia los estudiantes (así relatan quienes lo presenciaron). La medida cautelar, denunciaron, era falsa. ¿Alguien falsificó la firma de un Juez federal? Siempre se comienza por algo. Corre un escalofrío al comparar las dos entradas de hoy en el blog: falsificación de medicamentos, y ¿ falsificación de una orden judicial?. Nuestra perspectiva no es buena como sociedad, entonces.

Los organizadores del debate pusieron a disposición la filmación de esta experiencia frustra, pero iluminadora, en: http://www.09nosotros09.blogspot.com/. Merecen el reconocimiento por un evento único, que esperamos deje de ser único e inusual muy rápidamente. El entusiasmo por la cosa pública - mezclado con indignación - de varios de mis estudiantes me lleva a esperar un pronto futuro de participación adulta, comprometida y responsable, más allá del incidente de una elección, fuere amañada y condicionada o no.

El futuro de la UBA (de Medicina, al menos) podría volver a manos de sus legítimos dueños: los miembros de la comunidad universitaria. De la Universitas, la comunidad de estudiantes, docentes y "no-docentes" que apuestan (que apostamos) por el conocimiento como motor de cambio social, de progreso y de crecimiento personal y del país.

Interferencias, como señaló tersamente el coordinador del debate, habrá siempre. Oportunidades, en cambio, hay pocas. Hoy puede ser un gran día.

Saludos cordiales,

Dr. Pedro M. Politi

Medicamentos falsificados o adulterados

Escribo este comentario como complemento del publicado en el blog: http://oncologiapersonalizada.blogspot.com.

Anteriormente en este blog de Farmaco y Medicina, se abordó el tema de los medicamentos cuya fecha de vencimiento había sido superada. En el Commonwealth británico, es delito entregar, comercializar o donar medicamentos vencidos. En la Argentina, una disposición de la ANMAT, el organismo gubernamental que tiene a su cargo el contralor de la calidad de los medicamentos y alimentos, prohíbe la distribución de medicamentos ilegítimos o falsificados.

Recordemos nuestra historia reciente: en los años noventa, hubo muertos por un propóleo (suplemento dietario, de valor terapéutico no establecido, dicho sea de paso) formulado en dietilenglicol (un tóxico poderoso) en lugar de polietilenglicol. También en los noventa hubo muertos por adulteración de vino en damajuanas, "estirado" (diluído) con metanol, con las consecuencias imaginables: ceguera, acidosis metabólica grave o letal, convulsiones.

Hace pocos años, una o más partidas de una formulación de hierro para uso intravenoso causó varias muertes, mayormente de mujeres jóvenes, varias de ellas embarazadas. La impresión personal, a partir de la lectura de los medios periodísticos disponibles en Internet, es que sólo se sancionó a personas involucradas con el segmento final de esta letal cadena de hechos: un enfermero que aplicó una de las inyecciones (¿cómo?), una jefa de farmacia hospitalaria, y un director de hospital. ANMAT comunicó que "toda la partida falsificada fue secuestrada", por lo que resultó luego sorprendente que se produjese una segunda oleada de casos. Hubo mucha especulación sobre si efectivamente se trataba de una partida falsificada o adulterada, y al menos un boletín de ANMAT arrojó dudas de tal interpretación de los casos para la "segunda ola" de eventos adversos graves. De todos modos, por el motivo que fuere, murió gente, prematuramente.

La ambición de lucro - recordemos - no logra proteger ni restaurar la vida de nadie. El modelo de mercado muestra en toda su crudeza que no hay límites éticos si la ganancia es erigida en divinidad absoluta, por encima del respeto a la vida.

En el caso de los medicamentos oncológicos, anti-HIV y antihemofílicos, también es sorprendente (y causa disgusto, por lo tardío) que la Superintendencia de Salud, dependiente del ministerio, sólo ahora decide requerir a las obras sociales alguna documentación sobre los tratamientos entregados a sus afiliados (ver: http://www.clarin.com/diario/2009/09/15/elpais/p-01999120.htm). De ser confirmada la noticia en los términos en que fue publicada, se trataría , a todas luces, de demasiado poco, demasiado tarde.

Es dable pensar que el Estado no se halla "ausente", sino que su presencia y su rol (por acción u omisión, según el caso) son críticos para mantener y sostener el status quo.

El infierno son los otros, afirmó Sartre. ¿Qué podemos hacer nosotros?. Dejo la pregunta para los lectores.

Atentamente,

Dr. Pedro Politi